El ciclo de la urea es un proceso metabólico en el que se dan reacciones enzimáticas para eliminar el amonio que se produce de la degradación de los aminoácidos y compuestos nitrogenados.
Las proteínas están formadas por una cadena muy larga de aminoácidos que, al degradarse, liberan amonio, un compuesto muy tóxico para el cerebro. Nuestro organismo lo elimina convirtiéndolo en urea gracias al ciclo de la urea, que convierten el amonio tóxico en urea, que no es tóxica y se elimina fácilmente por la orina.
Además, este ciclo sirve para sintetizar un aminoácido que forma parte de todas las proteínas, la arginina.
Cuando existe un error en el metabolismo del amonio, los compuestos anteriores a dicha reacción se acumulan, mientras que los posteriores no se sintetizan correctamente. Causa una acumulación de amonio en sangre y en el cerebro, que se conoce como hiperamonemia.
Además del amonio se acumulan otros compuestos anteriores al defecto que pueden también ser tóxicos; y no se sintetizan los posteriores: la arginina, aminoácido esencial para la síntesis de proteínas.
El ciclo de la urea se lleva a cabo en el hígado. Comprende cinco fases en las que participan distintas enzimas que realizan las conversiones para la expulsión del amonio generado en el organismo como consecuencia del metabolismo del nitrógeno en el cuerpo.
El ciclo de la urea:
Los defectos del ciclo de la urea pueden estar causados por el déficit de tres enzimas localizadas en la mitocondria o tres del citoplasma celular; puede ser también una causa secundaria de dos defectos del transporte.
Denominaciones:
La deficiencia de NAGS generalmente se diagnostica mediante pruebas genéticas.
La enzima NAGS produce una molécula llamada N-acetilglutamato, que es esencial para el funcionamiento de la primera enzima del ciclo de la urea, CPS1.
Produce una acumulación excesiva de nitrógeno, en forma de amonio, en la sangre. El exceso de amonio es un tóxico para el sistema nervioso central.
El diagnóstico se realiza tras hiperamonemia y ácidos orgánicos normales, y se confirma mediante pruebas genéticas moleculares.
La falta completa de la enzima NAGS resulta en la forma severa del trastorno, en el cual los síntomas ocurren poco después del nacimiento (período neonatal 24-72 horas).
La falta parcial de la enzima NAGS resulta en una forma más leve del trastorno que ocurre más tarde durante la infancia o la infancia o incluso en la edad adulta en algunos casos. Los síntomas específicos pueden variar de una persona a otra.
Es el único trastorno del ciclo de la urea en el que la hiperamonemia puede revertirse por completo con un medicamento llamado ácido carglúmico.
La deficiencia de NAGS se hereda como un rasgo autosómico recesivo.
Incidencia: 1/30000 nacimientos
El tratamiento tiene como objetivo prevenir la formación de amonio excesivo o eliminar el amonio excesivo durante un episodio de hiperamonemia.
El tratamiento inmediato es necesario cuando tienen niveles de amoníaco extremadamente altos (episodio de hiperamonemia grave): puede evitar el coma hiperamonémico y los síntomas neurológicos asociados.
Se necesita un tratamiento agresivo en los episodios de hiperamonemia que han progresado a vómitos y aumento del letargo:
Se pueden tomar medidas para anticipar la aparición de un episodio de hiperamonemia que puede permitir el tratamiento antes de que aparezcan los síntomas clínicos.
El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas con deficiencia de NAGS y sus familias.
Denominaciones:
Es el más grave de los trastornos del ciclo de la urea.
La deficiencia de CPS1 puede sospecharse con base en pruebas bioquímicas realizadas en sangre y orina, pero un diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas o pruebas enzimáticas de una biopsia hepática.
CPS1 es la enzima del primer paso del ciclo de la urea que convierte el amoníaco en un compuesto llamado carbamoil-fosfato.
Síntomas:
El CPSID se hereda como un trastorno genético autosómico recesivo y es causado por mutaciones en el gen CPSI .
Incidencia: 1/150-200,000 nacimientos
Tratamiento es muy complejo y debe ser coordinado por un especialista en metabolismo en un centro con experiencia. Se basa en la reducción de la concentración plasmática de amonio, evitando que se forme un exceso de amonio y reduciendo la cantidad de nitrógeno en la dieta, mientras que suministra suficiente para el crecimiento.
El tratamiento inmediato es necesario cuando las personas tienen niveles de amoníaco extremadamente altos (episodio de hiperamonemia grave). El tratamiento oportuno a veces puede prevenir el coma y los síntomas neurológicos graves. Sin embargo, en algunos casos, especialmente aquellos con deficiencia enzimática completa, el tratamiento inmediato no evitará episodios recurrentes de hiperamonemia y el posible desarrollo de complicaciones graves. En muchos centros, el trasplante de hígado se ofrece como una solución más permanente para el CPSID grave.
Es uno de los defectos más frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.
La OTC es la tercera enzima del ciclo de la urea, su actividad se expresa en hígado y en duodeno.
La enzima OTC combina el carbamilfosfato producido por CPS1 con un aminoácido llamado ornitina para producir citrulina.
Generalmente se sospecha en función de los síntomas y las pruebas bioquímicas, requiere pruebas genéticas o pruebas enzimáticas de una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico.
La deficiencia de actividad de OTC causa hiperamonemia, generalmente es más bajo en las mujeres en comparación con los hombres.
Los pacientes con deficiencia OTC completa (el tipo más grave de este trastorno) desarrollan rápidamente altos niveles de amoníaco en la sangre, poco después del nacimiento y desarrollan síntomas en cualquier momento antes de una semana de edad. Los bebés que son tratados con éxito de esta primera crisis corren el riesgo de episodios repetidos de hiperamonemia.
El gen OTC se encuentra en el cromosoma X. Los hombres solo tienen un cromosoma X, mientras que las mujeres tienen dos. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con presentaciones graves de deficiencia de OTC son hombres. Las mujeres con un «gen OTC anormal» y un «gen OTC normal» pueden no mostrar ninguna evidencia clínica del trastorno; sin embargo, el 15% puede mostrar algunos síntomas o signos de la enfermedad. Los pacientes con deficiencia parcial de OTC (tipo de OTC más leve) pueden presentar en cualquier momento de la vida un evento desencadenante como una infección o estrés.
Si la madre es portadora de una mutación en el gen OTC, puede o no sufrir los efectos de la deficiencia enzimática.
Si transmite la mutación a su hijo, pasándole su cromosoma X mutado, éste sufrirá la enfermedad, ya que solo posee un cromosoma X y éste contiene un gen OTC mutado.
Si lo transmite a una hija, que posee dos cromosomas X, ésta se convertirá en portadora, capaz de transmitir el gen mutado.
Es decir, el 50% de sus hijas serán portadoras y el 50% de sus hijos estarán afectados de deficiencia de OTC.
Existen también mutaciones espontáneas, no transmitidas por vía materna.
Los niños poseen un solo cromosoma X, heredado de su madre, ya que su padre le ha pasado un cromosoma Y, que determina su sexo masculino.
Las niñas poseen dos cromosomas X, uno heredado de su padre y uno de su madre. Si uno de ellos está mutado, la niña debería tener alrededor de un 50% de actividad enzimática residual de OTC.
No obstante, en las primeras etapas del desarrollo uno de los dos cromosomas X se inactiva al azar, pudiendo ser el que contiene el gen OTC mutado o el normal.
Todas las células que derivan de cada una de ellas tendrán las mismas características (mutadas o normales). Esto determina que el defecto de OTC se manifestará más o menos en hígado (órgano en el que se expresa la OTC) y la niña mostrará más o menos síntomas según el porcentaje de células hepáticas (hepatocitos) con el cromosoma X con la mutación activo.
Puede ser asintomática o mostrar una sintomatología variable, que se manifieste en la infancia, adolescencia o edad adulta o incluso una intoxicación aguda grave en el período neonatal si la expresión de la enzima OTC mutada fuera masiva en hígado.
En mujeres son más frecuentes las formas crónicas leves, con algún síntoma neurológico (retraso mental, ataxia, irritabilidad, agresividad, confusión, alucinaciones), digestivo (anorexia, intolerancia a proteínas) y hepático o bien las formas casi asintomáticas.
Si el padre tiene una mutación lo suficientemente leve para que le permita procrear, lo transmitirá solo a sus hijas (100% de hijas portadoras), junto con su cromosoma X, siendo todos sus hijos varones sanos.
El diagnóstico: clínica, amonio, aminoácidos y ácido orótico permiten el diagnóstico en los períodos de descompensación.
Las alteraciones bioquímicas pueden no ser obvias en mujeres portadoras en condiciones basales y habría que realizar un test de sobrecarga proteica o test de sobrecarga de alopurinol, para provocar una cierta descompensación controlada que permita el diagnóstico.
La confirmación se realiza mediante el estudio enzimático en biopsia hepática o duodenal (únicos tejidos en los que se expresa la OTC) y confirmación genética, que permiten el consejo genético y el diagnóstico prenatal.
Denominaciones:
La enzima ASS1 usa la citrulina producida por OTC y la combina con el aspartato de aminoácidos para producir un compuesto llamado argininosuccinato. La falta de esta enzima da como resultado una acumulación excesiva de nitrógeno, en forma de amoníaco (hiperamonemia), en la sangre y en todos los fluidos corporales.
La hiperamonemia en este trastorno también puede ser bastante grave, pero el tratamiento es más fácil.
El diagnóstico específico puede realizarse mediante análisis de aminoácidos en plasma basados en niveles de citrulina extremadamente elevados y / o mediante análisis enzimático de células cutáneas cultivadas obtenidas de una biopsia de piel, o mediante pruebas genéticas.
Algunas personas con CTLN1 no experimentan síntomas o hiperamonemia. La base para estas variantes más suaves no está establecida.
Incidencia: 1 / 57,000 nacimientos
Diagnóstico diferencial:
El tratamiento inmediato es necesario cuando las personas tienen niveles de amoníaco extremadamente altos (episodio de hiperamonemia grave). El tratamiento inmediato puede evitar el coma hiperamonémico y los síntomas neurológicos asociados. Sin embargo, en algunos casos, especialmente aquellos con deficiencia enzimática completa, el tratamiento inmediato no evitará episodios recurrentes de hiperamonemia y el posible desarrollo de complicaciones graves.
El tratamiento de CTLN1 tiene como objetivo prevenir la formación de amoníaco excesivo o eliminar el amoníaco excesivo durante un episodio de hiperamonemia. Se emplean medicamentos que ayudan en la eliminación de nitrógeno del cuerpo al proporcionar un medio alternativo de eliminación de nitrógeno residual. Los medicamentos disponibles son Buphenyl, Ammonul y Raviciti, así como la arginina.
Las restricciones dietéticas tienen como objetivo limitar la cantidad de ingesta de proteínas para evitar el desarrollo de un exceso de amoníaco. Sin embargo, un bebé afectado debe ingerir suficientes proteínas para asegurar un crecimiento adecuado. Los bebés reciben una dieta baja en proteínas y alta en calorías complementada con aminoácidos esenciales. A menudo se usa una combinación de una proteína natural de alto valor biológico como la leche materna o la leche de vaca, una fórmula de aminoácidos esenciales y un suplemento calórico sin proteína.
También se pueden usar múltiples vitaminas y suplementos de calcio.
Se necesita un tratamiento agresivo que incluya hospitalización y restricción de proteínas en los episodios de hiperamonemia que han progresado a vómitos y aumento del letargo. Las personas afectadas también pueden recibir tratamiento con administración intravenosa de arginina y una combinación de benzoato de sodio y fenilacetato de sodio. Las calorías no proteicas también se pueden proporcionar como glucosa.
En los casos en que no hay mejoría o en los casos en que se desarrolla un coma hiperamonemémico, puede ser necesario eliminar el amoníaco al filtrar la sangre de un individuo afectado a través de una máquina (hemodiálisis). La hemodiálisis también se usa para tratar a bebés, niños y adultos a los que se les diagnostica CTLN1 por primera vez durante el coma hiperamonemiante.
Los niños afectados deben ser monitoreados para prevenir el aumento de la presión intracraneal y anticipar la aparición de un episodio de hiperamonemia. Las señales de advertencia incluyen cambios de humor, dolores de cabeza, letargo, náuseas, vómitos, negativa a comer y clonus en el tobillo. Las personas afectadas deben recibir análisis de sangre periódicos para determinar el nivel de amoníaco en la sangre y determinar la concentración de aminoácidos en plasma para ayudar en el manejo de la dieta restringida en proteínas. La detección de niveles elevados de amoníaco puede permitir el tratamiento antes de que aparezcan los síntomas clínicos.
Se ha informado que el trasplante de hígado mejora la calidad de vida y prolonga la supervivencia en algunos pacientes.
La argininosuccinato liasa es una enzima que se necesita para descomponer un compuesto en el ciclo de la urea llamado argininosuccinato.
Este defecto enzimático ha pasado el punto en la ruta metabólica en el que todo el nitrógeno residual se ha incorporado al ciclo.
Pueden presentar agrandamiento hepático crónico y elevación de las transaminasas.
También pueden desarrollar pelo frágil en forma de nudo (tricorrexis nodosa) que suele responder a la suplementación con arginina.
Algunos pacientes afectados que nunca han tenido hiperamonemia grave también pueden demostrar algunas discapacidades del desarrollo.
Los pacientes con deficiencia completa de ASL (el tipo más grave de este trastorno) se presentan poco después del nacimiento con altos niveles de amoníaco.
Aquellos con formas más leves de deficiencia pueden presentarse más tarde en la infancia con hiperamonemia durante el estrés o las infecciones.
Otras denominaciones:
El gen ARG1 proporciona instrucciones para fabricar una enzima llamada arginasa. Esta enzima controla el paso final del ciclo de la urea, que produce urea al eliminar el nitrógeno de la arginina. En personas con deficiencia de arginasa, existe una mutación en el gen ARG1 y la arginasa está dañada o falta, y la arginina no se descompone adecuadamente. Esto provoca que la arginina y el amonio se acumulen gradualmente en la sangre. El amonio es tóxico a niveles altos, especialmente en el sistema nervioso.
El diagnóstico de hiperargininemia se realiza por los niveles elevados de niveles de arginina en la sangre y por el análisis de la actividad enzimática en los glóbulos rojos o por pruebas genéticas.
La mayoría de los bebés no presentan ningún síntoma durante los primeros meses a un año de vida y con poca frecuencia experimentan hiperamonemia severa. Las personas afectadas desarrollan espasticidad progresiva (rigidez) y presentan problemas progresivos de control muscular, temblor, ataxia, coreoatetosis, convulsiones, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, dificultad en el equilibrio, crecimiento lento, y sin terapia, por lo general, no alcanzan la altura normal del adulto. Otros síntomas que pueden presentarse temprano en la vida incluyen episodios de irritabilidad, falta de apetito y vómitos.
Pueden ocurrir episodios severos de hiperamonemia, pero son poco frecuentes.
Incidencia 1/300000-1000000 nacimientos
Herencia autosómica recesiva
Diagnóstico diferencial:
El tratamiento debe ser coordinado por un especialista en metabolismo:
La translocase de ornitina es una proteína de transporte que mueve las moléculas de ornitina y citrulina dentro del ciclo de la urea. Cuando este transporte no funciona correctamente, hace que el ciclo de la urea se ralentice y se acumule amoníaco en la sangre. También se acumulan otras moléculas, como la ornitina en la sangre y la homocitrulina en la orina. La mayoría de los pacientes tienen hiperamonemia episódica, acompañada de vómitos, somnolencia y (en casos extremos) coma.
El diagnóstico se puede realizar mediante la detección de niveles elevados de ornitina en plasma y homocitrulina urinaria; o con una biopsia de piel.
La edad de inicio variable que va desde la infancia hasta la edad adulta.
La presentación clínica puede ser con déficits neurocognitivos crónicos, crisis de hiperamonemia o disfunción hepática crónica.
El crecimiento es anormal y el aprendizaje puede verse afectado. Los síntomas comunes incluyen convulsiones y problemas de control muscular. Pacientes con actividad parcial del transportador.(tipo leve de trastorno) tiene síntomas que comienzan en la edad adulta. Por lo general, auto-seleccionan las dietas bajas en proteínas sin darse cuenta de que tienen este trastorno.
La deficiencia de citrina generalmente solo se presenta con hiperamonemia en la adolescencia o la edad adulta, pero puede presentarse en bebés con colestasis intrahepática neonatal y en niños mayores con retraso del crecimiento.
La citrina es una proteína que se necesita para transportar el aspartato de aminoácidos al ciclo de la urea. Este tipo de proteína se llama transportador .
Puede manifestarse en los recién nacidos como colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina, en niños mayores como falta de crecimiento y dislipidemia causada por deficiencia de citrina, y en adultos como hiperamonemia recurrente con síntomas neuropsiquiátricos en citrulinemia tipo II (CTLN2 )
Los adultos con deficiencia de citrina (también llamada citrulinemia tipo II) pueden presentar hiperamonemia y anormalidades de comportamiento cíclico que incluyen agresividad, irritabilidad e hiperactividad, así como convulsiones y coma.
Los bebés y los niños con deficiencia de citrina se presentan de manera diferente y pueden tener anormalidades en el hígado y falta de crecimiento. Estos pacientes también pueden tener la peculiaridad dietética de evitar los azúcares en lugar de las proteínas (que la mayoría de los pacientes del ciclo de la urea evitan). La mayoría de los pacientes reportados han sido japoneses o asiáticos que comparten mutaciones comunes en el gen Citrin. La deficiencia de citrina generalmente se diagnostica mediante un análisis bioquímico y pruebas genéticas.
Los defectos del ciclo de la urea se producen debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes que codifican las enzimas implicadas en este ciclo.
A excepción de uno de estos defectos, la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC), que se hereda de forma ligada al cromosoma X (herencia ligada al sexo), los otros son trastornos genéticos de herencia autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en estos genes aunque no sufren los efectos de la deficiencia enzimática.
Los trastornos genéticos recesivos se dan cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen mayores posibilidades que los padres no emparentados de tener ambos el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.
Es importante informar a los de familiares que pueden ser portadores, ya que existe la posibilidad de que también puedan tener niños con enfermedades del ciclo de la urea.
Contamos con asesoramiento genético disponible. El consejero genético podrá aclarar las dudas sobre cómo se hereda la enfermedad, qué alternativas tiene en futuros embarazos y qué pruebas están disponibles para el resto de la familia
El estudio genético puede realizarse a partir de una muestra de sangre. Si se encontraron mutaciones en ambos genes, se pueden realizar análisis de ADN (muestra de vello coriónico o una amniocentesis) durante embarazos futuros. Los padres pueden elegir hacer los estudios de detección durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un consejero genético podrá explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al bebé antes o después del nacimiento.
El bebé nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto, su madre se encarga de metabolizar las proteínas y elimina el amonio, aunque sea portadora de una información errónea.
La gravedad del defecto del ciclo de la urea está influenciada por la posición de la proteína defectuosa en la vía y la gravedad del defecto.
Los síntomas iniciales típicos de un niño con hiperamonemia son inespecíficos:
Los síntomas progresan de somnolencia a letargo y coma.
En las deficiencias enzimáticas leves (o parciales) del ciclo de la urea, la acumulación de amoníaco puede desencadenarse en casi cualquier momento de la vida por enfermedad o estrés (Cirugía, ayuno prolongado, el período periparto), lo que resulta en elevaciones leves múltiples de la concentración de amoníaco en plasma .
El amonio puede causar daño cerebral a través de una variedad de mecanismos, el principal es el edema cerebral por el aumento de glutamina.
El daño en la infancia se asemeja a la observada en eventos hipóxico-isquémicos o derrames cerebrales.
Los estudios neurorradiológicos pueden ser útiles para identificar las áreas afectadas del cerebro. Las imágenes tempranas pueden ser normales ya que debe producirse algún grado de lesión antes de que se vean cambios visibles en la resonancia magnética.
Las convulsiones son comunes en la hiperamonemia aguda, especialmente en los recién nacidos.
1: 35,000 nacimientos; defectos parciales pueden hacer que el número sea mucho más alto.
Hay que actuar lo más rápidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa en evitar la intoxicación por hiperamonemia, eliminando el amonio acumulado y evitar su futura acumulación, restringiendo las proteínas naturales de la dieta.
No obstante, los aminoácidos son indispensables para la formación de proteínas que requiere el niño para crecer, por lo que se tienen que aportar mediante una fórmula especial que contiene sólo aminoácidos esenciales (que nuestro cuerpo no sabe formar) o mediante proteínas de alto valor biológico (leche o derivados lácteos, carne, pescado o huevo) en una cantidad muy controlada.
Se añade también arginina al tratamiento, ya que se ha convertido en un aminoácido esencial en estos niños.
Para evitar la acumulación crónica de amonio se pueden usar compuestos capaces de eliminarlo como el benzoato y el fenilbutirato. El benzoato se combina con la glicina y se excreta en forma de hipurato por la orina, mientras que el fenilacetato (derivado del fanilbutirato) se combina con la glutamina, formándose fenilacetilglutamina, que se elimina en forma no tóxica.
Los defectos del ciclo de la urea son enfermedades hereditarias que, no tratadas, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnóstico y tratamiento precoces pueden mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes.
Con una rápida identificación y estrategias de tratamiento, la supervivencia de los recién nacidos con hiperamonemia ha mejorado en las últimas décadas.
La atención debe ser proporcionada por un especialista en metabolismo.
La disponibilidad de suplementos nutricionales, fórmulas, medicamentos para eliminar el nitrógeno y diálisis han mejorado el resultado para los pacientes; sin embargo, a menudo es difícil manejar a las personas con formas graves de UCD.
En la fase aguda:
Protocolo de terapia de eliminación de amonio
| Nutritivo | ||||
|---|---|---|---|---|
| Años | Proteína | Ingesta de Kcal del paciente | Energía | Fluido |
|
Infantes
|
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| 0 a 3 meses | 2.20 – 1.25 (g / kg) | 150-101 (kcal / kg) | 150-125 (kcal / kg) | 160-130 (ml / kg) |
| 3 a 6 meses | 2.00 – 1.15 (g / kg) | 100 – 80 (kcal / kg) | 140 – 120 (kcal / kg) | 160-130 (ml / kg) |
| 9 a 12 meses | 1.60 – 0.90 (g / kg) | 80-75 (kcal / kg) | 120-110 (kcal / kg) | 130-120 (ml / kg) |
|
Niñas y niños
|
||||
| 1 a 4 años | 8-12 (g / día) | 800-1040 (kcal / día) | 945-1890 (kcal / día) | 945-1890 (ml / día) |
| 4 a 7 años | 12-15 (g / día) | 1196 – 1435 (kcal / día) | 1365 – 2415 (kcal / día) | 1365 – 2245 (ml / día) |
| 7 a 11 años | 14-17 (g / día) | 1199-1693 (kcal / día) | 1730 – 3465 (kcal / día) | 1730 – 3465 (ml / día) |
|
Mujer
|
||||
| 11 a 15 años | 20 – 23 (g / día) | 1575 – 3150 (kcal / día) | 1575 – 3150 (ml / día) | |
| 15 a 19 años | 20 – 23 (g / día) | 1260 – 3150 (kcal / día) | 1260 – 3150 (ml / día) | |
| menor o igual a 19 años | 22-25 (g / día) | 1785 – 2625 (kcal / día) | 1875 – 2625 (ml / día) | |
|
Hombres
|
||||
| 11 a 15 años | 20 – 23 (g / día) | 2100-3885 (kcal / día) | 2100-3885 (ml / día) | |
| 15 a 19 años | 21-24 (g / día) | 2200-4095 (kcal / día) | 2200-4095 (ml / día) | |
| menor o igual a 19 años | 23-32 (g / día) | 2625 – 3465 (kcal / día) | 2625 – 3465 (ml / día) | |
Durante la hiperamonemia aguda, se puede requerir ventilación o soporte circulatorio. Los medicamentos anticonvulsivos para controlar las convulsiones y la sedación o el enfriamiento de la cabeza para reducir la actividad cerebral podrían ser beneficiosos para estos pacientes, pero no se han evaluado clínicamente. Cualquier infección debe tratarse vigorosamente. Los electrolitos y el equilibrio ácido-base deben verificarse cada 6 horas durante la fase inicial del tratamiento. El uso de agentes osmóticos como el manitol no se considera efectivo en el tratamiento del edema cerebral por hiperamonemia, pero esto es principalmente anecdótico. En los caninos, la apertura de la barrera hematoencefálica con manitol resultó en un edema cerebral al promover la entrada de amoníaco en el compartimento del fluido cerebral. Se debe evitar la administración de esteroides y ácido valproico. Otras medidas incluyen soporte fisiológico (presores, agentes tamponadores para mantener el pH y el tampón de arginina HCl) y el mantenimiento de la producción renal, particularmente si se están usando los eliminadores de amoníaco. Finalmente, es imprescindible reevaluar la continuación de la atención después de la fase inicial del tratamiento.
La respuesta rápida para reducir la hiperamonemia es indispensable para un buen resultado. La fisiopatología se centra en el edema cerebral, las alteraciones en la neuroquímica y la presión sobre el tronco encefálico. La disminución resultante en el flujo sanguíneo cerebral más las convulsiones prolongadas, cuando ocurren, son factores de mal pronóstico. En los adultos, debido a que las suturas del cráneo están fusionadas, la sensibilidad a la hiperamonemia parece considerablemente mayor que en los lactantes. Por lo tanto, el tratamiento debe ser agresivo e intensificado a una concentración de amoníaco menor que en los niños.
Evaluación neurológica: Se deben realizar estudios cerebrales para determinar la eficacia del tratamiento y si se justifica la continuación. El EEG debe realizarse para evaluar tanto la función cerebral como la evidencia de actividad convulsiva. Si está disponible, se puede usar el flujo sanguíneo cerebral determinado por IRM para establecer si se ha producido estasis venosa por edema cerebral. La evaluación de la función del tronco encefálico y la función cortical superior son útiles para evaluar el resultado. Finalmente, en los casos más graves, la decisión de continuar con el apoyo de cuidados críticos tiene en cuenta el estado neurológico, la duración del coma del paciente y el potencial de recuperación, y si el paciente puede ser candidato para un trasplante, entre otros, incluyendo consideraciones éticas. Si el defecto básico del ciclo de la urea es lo suficientemente grave, se debe considerar el trasplante de hígado. Los criterios para el trasplante, por supuesto, están relacionados con el estado neurológico, la duración del coma y la disponibilidad de órganos donantes. Deben obtenerse muestras de diagnóstico de ADN, hígado y piel, ya que pueden ser importantes en el asesoramiento familiar y en futuros problemas de tratamiento.
Debe hacerse todo lo posible para evitar episodios de hiperamonemia. Es imperativo prevenir o interrumpir rápidamente un estado catabólico en una etapa temprana de descompensación inminente durante enfermedades o cirugías posteriores, así como durante cualquier evento que resulte en un sangrado significativo o daño tisular. Como esto suele suceder en el hogar, es esencial educar a la familia sobre cómo reaccionar adecuadamente. Los pacientes deben llevar una tarjeta de emergenciao pulsera que contiene información esencial y números de teléfono, así como instrucciones sobre medidas de emergencia. Cada paciente debe relacionarse con los médicos y un hospital con un equipo dedicado de especialistas en metabolismo a los que se pueda contactar en cualquier momento. Para las vacaciones, generalmente es prudente consultar sobre los servicios metabólicos en el destino respectivo.
La modificación de la dieta a largo plazo con supervisión nutricional a menudo es necesaria en pacientes con UCD. Los pacientes también deben evitar la deshidratación, una ocurrencia especialmente común entre los adultos en relación con la ingesta de alcohol, el senderismo y los vuelos aéreos. No todos los pacientes adultos que se recuperan de un episodio de hiperamonemia requieren depuradores de nitrógeno crónicos, pero deben tenerse en cuenta ya que muchos de estos pacientes pueden volverse más frágiles a medida que pasa el tiempo. En particular, los esteroides y la administración de ácido valproico están contraindicados ya que pueden precipitar la hiperamonemia.
En caso de que ocurran problemas psiquiátricos a largo plazo, los cuidadores deben estar atentos a la posibilidad de hiperamonemia. Además, los pacientes con citrulinemia tipo II, en particular, han presentado trastornos mentales.
Las observaciones clínicas de pacientes con deficiencia de ASL demuestran una alta incidencia de fibrosis crónica progresiva del hígado. Este hallazgo se puede ver, pero con mucha menos frecuencia en otros trastornos del ciclo de la urea y se están realizando estudios para determinar mejor la fisiopatología exacta. Es importante proporcionar asesoramiento genético para evaluar el riesgo para otros miembros de la familia.
El diagnóstico de un trastorno del ciclo de la urea (UCD) en un individuo sintomático se basa en datos clínicos, bioquímicos y de genética molecular.
valuación de un recién nacido con hiperamonemia
La elevación de la concentración de amonio en plasma suele ser la primera anomalía de laboratorio identificada en la mayoría de los trastornos del ciclo de la urea. Una concentración plasmática de amoníaco de 150 μmol / L o más asociada con una brecha aniónica normal y una concentración normal de glucosa en plasma es una fuerte indicación de un UCD.
El análisis cuantitativo de aminoácidos en plasma se puede utilizar para llegar a un diagnóstico.
El ácido orótico urinario se mide para distinguir la deficiencia de CPS1 o la deficiencia de NAGS de la deficiencia de OTC. Es normal o bajo en deficiencia de CPS1 y deficiencia de NAGS y significativamente elevado en deficiencia de OTC. Nota: La excreción urinaria de ácido orótico también puede aumentar en la argininemia (deficiencia de ARG1) y la citrulinemia tipo I (deficiencia de ASS1).
El análisis de aminoácidos en orina puede usarse para identificar la presencia de homocitrulina en orina, observada en la deficiencia de ORNT1. Además, las concentraciones de ASA son más altas en la orina que en el plasma y, por lo tanto, el perfil de aminoácidos en la orina puede ser útil cuando los picos pequeños de ASA o sus anhídridos son difíciles de resolver en el análisis de aminoácidos en plasma.
Las pruebas genéticas moleculares son el método principal de confirmación diagnóstica para los ocho UCD, las pruebas enzimáticas pueden ser útiles si las moleculares no son concluyentes
Trastornos del ciclo de la urea: genética molecular
| Nombre de la enfermedad | Gene | Proteína | Seleccionar enlaces OMIM |
|---|---|---|---|
| Deficiencia de carbamoilfosfato sintetasa I | CPS1 | Carbamoil-fosfato sintasa | 608307 237300 |
| Deficiencia de ornitina transcarbamilasa | cuerpos de cadetes militares | Ornitina carbamoiltransferasa | 300461 311250 |
| Deficiencia de ASS1 ( citrulinemia tipo I ) | ASS1 | Argininosuccinato sintasa | 603470 215700 |
| Deficiencia de ASL (aciduria argininosuccínica) | ASL | Argininosuccinato liasa | 608310 207900 |
| Deficiencia de arginasa | ARG1 | Arginase-1 | 608313 207800 |
| Deficiencia de NAGS | NAGS | N-acetilglutamato sintasa | 608300 237310 |
| Deficiencia de ornitina translocase (ORNT1) | SLC25A15 | Transportador de ornitina (ORNT1) | 603861 238970 |
| Deficiencia de citrina | SLC25A13 | Citrina | 603859 605814 603471 |
Trastornos genéticos a considerar en el diagnóstico diferencial de un trastorno del ciclo de la urea
| Trastorno | Gen (s) | MOI | Características clínicas de este trastorno | |
|---|---|---|---|---|
| Superposición con UCD | Distinguir de UCD | |||
| Acidemia propiónica | PCCA, PCCB | Arkansas | Hiperamonemia | Acidosis metabólica, hiperglicemia, ácidos orgánicos diagnósticos, perfil de cilcarnitina. |
| Acidemia metilmalónica aislada | MUT, MMAA, MMAB y otros | Arkansas | Hiperamonemia | Acidosis metabólica, ácidos orgánicos de diagnóstico, perfil de acilcarnitina. |
| Acidemia isovalérica (OMIM 243500 ) |
IVD | Arkansas | Hiperamonemia | Acidosis metabólica (posiblemente), ácidos orgánicos de diagnóstico, perfil de acilcarnitina |
| Deficiencia de anhidrasa carbónica VA | CA5A | Arkansas | Hiperamonemia | ↑ lactato u ácidos orgánicos en orina anormales |
| Intolerancia a la proteína lisinúrica | SLC7A7 | Arkansas | Hiperamonemia | ↑ lisina, ornitina, arginina en la orina |
| Trastornos de oxidación de ácidos grasos (ver SCAD , MCAD , VLCAD ) | Muchos | Arkansas | Disfunción hepática | ↑ diagnóstico de acilcarnitinas |
| Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (ver Hiperinsulinismo familiar ) | GLUD1 | ANUNCIO | Hiperamonemia | Hipoglucemia, hiperinsulinismo. |
| Deficiencia de avena (en neonatos) (OMIM 258870 ) |
AVENA | Arkansas | Hiperamonemia | La ornitina puede ser ↓ en los recién nacidos afectados que presentan w / hiperamonemia. Sin embargo, los pacientes mayores con deficiencia de OAT tienen niveles marcadamente ↑ de ornitina y no presentan w / hiperamonemia. |
| Tirosinemia tipo I | FAH | Arkansas | Disfunción hepática | Aminoácidos diagnósticos, succinilacetona |
| Galactosemia clásica | GALT | Arkansas | Disfunción hepática | ↑ galactosa-1-fosfato, ↓ galactosa-1-fosfato uridiltransferasa actividad enzimática |
| Trastornos mitocondriales. | Muchos | AR, mt, XL | Disfunción hepática, ↓ citrulina (ocasionalmente) | Aminoácidos plasmáticos con ↑ alanina, elevación de lactato plasmático |
AD = autosómico dominante ; AR = autosómico recesivo ; MCAD = deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena media; MOI = modo de herencia ; mt = mitocondrial; OAT = ornitina aminotransferasa; SCAD = deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena corta; VLCAD = deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga; XL = ligado a X