logo

Asociación sin ánimo de lucro, inscrita en el Registro Nacional de Asociaciones con el número 613.620. Pertenece a FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras que une a toda la comunidad de familias con enfermedades poco frecuentes en España; y a FEEHM, Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias.

 

Epilepsia dependiente de Piridoxina

Un recurso clave para la PDE

Si buscas información actualizada y fiable sobre la epilepsia dependiente de piridoxina (PDE), te invitamos a visitar la página web del Consorcio Internacional de PDE. Este sitio reúne a expertos de todo el mundo con el objetivo de mejorar el diagnóstico precoz y el tratamiento de la enfermedad, ayudando a prevenir secuelas neurológicas graves.

Además, desde la web podrás acceder al Registro Internacional de PDE, una herramienta fundamental para la investigación y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Para más información, puedes contactar con el equipo en PDE@amsterdamumc.nl

b

Guía de consenso

Diagnóstico y Tratamiento

Recomendaciones dietéticas

Dieta

GENE REVIEWS

Resumen

b

DENOMINACIONES

  • PDE
  • EDP
  • Epilepsia piridoxin sensible
  • Epilepsia dependiente de piridoxina
  • Crisis dependientes de vitamina B6
  • Deficiencia de AASADH
  • Deficiencia de ALDH7A1
  • Deficiencia de alfa aminoadípico semialdehído (α-AASA) deshidrogenasa
  • Deficiencia de antiquitina (ATQ)

ENTENDIENDO LA EPILEPSIA DEPENDIENTE DE PIRIDOXINA (PDE)

La Epilepsia Dependiente de Piridoxina (PDE) es una enfermedad poco frecuente que afecta al cerebro desde el embarazo o los primeros días de vida. Se manifiesta con crisis epilépticas que no mejoran con los medicamentos habituales para la epilepsia, pero sí responden a un tratamiento específico: la vitamina B6 (piridoxina).

Es la forma más común de epilepsia debida a trastornos en el metabolismo de la vitamina B6.

¿Cómo y cuándo aparecen las crisis?

  • La mayoría de los bebés con PDE comienzan a tener convulsiones en los primeros días o semanas después del nacimiento.
  • En algunos casos, los síntomas pueden aparecer incluso antes de nacer.
  • Es poco común que los síntomas empiecen después del primer mes de vida.
  • Puede presentarse después de la infancia o incluso durante la adolescencia.

¿Cómo se trata la enfermedad?

  • La clave del tratamiento es la vitamina B6 (piridoxina)
  • Cuando se administra, los síntomas mejoran rápidamente, aunque en algunos casos puede ser necesario complementar con otros tratamientos.
  • Es un tratamiento que debe mantenerse toda la vida, ya que sin él las crisis epilépticas reaparecen.

¿Qué efectos tiene PDE en el desarrollo?

Cada persona con PDE es diferente. Mientras que algunas llevan una vida sin grandes dificultades, más de la mitad pueden presentar:

  • Problemas de aprendizaje, que pueden ir desde dificultades leves hasta discapacidad intelectual.
  • Retraso o ausencia del habla, lo que puede afectar la comunicación con los demás.
  • Dificultades en el desarrollo motor, como debilidad muscular leve o problemas de coordinación.

La importancia del diagnóstico temprano

Un diagnóstico y tratamiento precoz son fundamentales para reducir los efectos de la enfermedad. Por eso, es importante que los profesionales de la salud estén informados y que las familias tengan acceso a un seguimiento adecuado.

Si tienes alguna duda sobre PDE o necesitas apoyo, recuerda que no estás solo: contacta con nosotros

CAUSA

La epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) es una enfermedad causada por alteraciones en el gen ALDH7A1, ubicado en el cromosoma 5. Este gen es responsable de producir una enzima llamada antiquitina, que desempeña un papel clave en el cerebro.

La antiquitina participa en la descomposición de la lisina, un aminoácido esencial. Actúa en una ruta metabólica específica, conocida como la vía de degradación de la lisina, en la que su función es facilitar la eliminación de ciertos compuestos. Cuando esta enzima no funciona correctamente, se acumulan sustancias neurotóxicas como AASA, P6C y ácido pipecólico, que afectan el sistema nervioso y provocan las crisis epilépticas típicas de la enfermedad.

«La enzima α-AASA deshidrogenasa oxida α-AASA a ácido α-aminoadípico; una deficiencia de esta enzima resulta en la acumulación de ácido pipecólico,12–14 α-AASA y el Δ1 -piperideína-6-carboxilato (Δ1 -P6C). Se postula que el Δ1 -P6C acumulado se une al vitámero activo de la piridoxina (piridoxal 5′-fosfato) a través de una condensación de Knoevenagel, y se utilizan dosis farmacológicas de piridoxina para superar la deficiencia secundaria de piridoxal 5′-fosfato. La α-AASA deshidrogenasa está codificada por el gen ALDH7A1 (NM_001182), que también se conoce como antiquitina.  ALDH7A1 se encuentra en el cromosoma 5q32.2, que contiene una transcripción de 4.964 pares de bases y 539 aminoácidos divididos entre 18 exones. Hasta el momento, se han publicado más de 165 variantes patógenas en ALDH7A1» *2

Dado que el problema subyacente está relacionado con la lisin, los fármacos tradicionales para la epilepsia no resultan eficaces en estos pacientes. Sin embargo, el tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) permite compensar parcialmente este defecto y ayuda al cerebro a funcionar mejor, evitando las convulsiones.A pesar de ello, la toxicidad neuronal persiste en algunos casos, lo que ha llevado al desarrollo de terapias complementarias dirigidas a reducir los niveles de lisina en el organismo.

Estas estrategias incluyen:

     – Dieta restringida en lisina, que reduce la cantidad de este aminoácido en el cuerpo.

     – Suplementos de arginina, que compiten con la lisina por el transporte al cerebro, limitando su acceso al sistema nervioso.

La combinación de dieta baja en lisina, suplementos de arginina y vitamina B6 se conoce como «Triple Terapia». Se ha demostrado que este enfoque es seguro y bien tolerado, además de reducir los biomarcadores neurotóxicos y mejorar el control de las convulsiones, el desarrollo psicomotor y el comportamiento.

Investigar la causa genética de la PDE es clave para lograr un diagnóstico más temprano y seguir avanzando en la búsqueda de tratamientos más efectivos en el futuro.

QUÉ SUCEDE

Manifestaciones y evolución de la Epilepsia Dependiente de Piridoxina (PDE)

En la mayoría de los casos, los síntomas de la PDE aparecen antes del nacimiento o en los primeros días de vida. Sin embargo, en algunos niños, la enfermedad puede manifestarse más tarde, después de los dos meses de edad.

Presentan una clínica muy amplia. Los bebés afectados presentan una forma grave de epilepsia conocida como encefalopatía epiléptica, caracterizada por convulsiones difíciles de controlar. Además, pueden mostrar otros síntomas como:

  • Irritabilidad 
  • Letargia
  • Dificultad para dormir
  • Movimientos anormales de los ojos y muecas faciales
  • Hipotonía o hipertonía
  • Hipoglucemia
  • Acidosis láctica

Las convulsiones pueden ser prolongadas y repetirse con frecuencia, lo que puede derivar en episodios graves llamados estatus epiléptico. También pueden presentarse otros tipos de crisis, como:

  • Crisis parciales o generalizadas
  • Crisis tónicas o clónicas
  • Espasmos del lactante
  • Movimientos mioclónicos (sacudidas involuntarias del cuerpo)

Impacto en el desarrollo

Aunque el tratamiento con vitamina B6 (piridoxina o piridoxal 5’-fosfato) permite controlar las convulsiones en la mayoría de los casos, hasta un 80% de los niños afectados pueden presentar algún grado de discapacidad intelectual o retraso en el desarrollo, especialmente en el lenguaje. La gravedad varía de un niño a otro: algunos tienen un desarrollo casi normal, mientras que otros pueden necesitar apoyo especial.

Casos atípicos

En algunos niños, la evolución de la enfermedad no sigue el patrón típico. Por ejemplo:

  • Algunos responden inicialmente a los medicamentos anticonvulsivos, pero con el tiempo dejan de hacerlo y solo mejoran con vitamina B6.
  • En otros casos, la vitamina B6 no parece funcionar al principio, pero sí lo hace después de varios meses.
  • Hay niños que pueden pasar largos periodos sin convulsiones incluso si se suspende la vitamina B6.

Tratamiento de por vida

La vitamina B6 es el tratamiento principal y debe administrarse durante toda la vida. Sin embargo, cerca del 60% de los afectados necesitan tratamientos adicionales para lograr un control completo de las crisis.

Comprender la variabilidad en los síntomas y la evolución de la enfermedad es clave para proporcionar el mejor tratamiento y apoyo posible a los niños y sus familias.

PREVALENCIA

La prevalencia de la epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) se ha estimado entre 1/65.000 y 1/250.000 nacidos vivos.

PRONÓSTICO

El pronóstico es variable y depende, en parte, del genotipo, de las anomalías del desarrollo cerebral asociadas y de la respuesta al tratamiento con piridoxina. Por lo general, un retraso en el diagnóstico y el inicio del tratamiento confiere un pronóstico pobre asociado con mayores discapacidades del neurodesarrollo.

SÍNTOMAS

Características generales

La característica clínica común son las convulsiones que no se controlan bien con medicación anticonvulsiva pero que responden a grandes suplementos diarios de piridoxina vitamina B6. Esto es así en todo el espectro fenotípico que va desde la PDE- ALDH7A1 clásica a la atípica.

PDE clásica – ALDH7A1

Convulsiones

Los recién nacidos con la presentación neonatal clásica suelen desarrollar convulsiones poco después del nacimiento. En retrospectiva, muchas madres reportan movimientos inusuales en el útero desde el segundo trimestre, lo que podría indicar convulsiones fetales.

En bebés y niños no tratados, se han observado diversos tipos de convulsiones, que incluyen:

  • Episodios prolongados y recurrentes de estado epiléptico.
  • Convulsiones parciales, generalizadas y atónicas.
  • Eventos mioclónicos y espasmos infantiles.
  • Convulsiones electrográficas sin manifestaciones clínicas evidentes.

Función intelectual

La discapacidad intelectual es común, particularmente en el desarrollo del lenguaje expresivo. Se ha identificado que:

  • Un inicio más temprano de las convulsiones se asocia con un peor pronóstico cognitivo.
  • Un retraso en el diagnóstico y en el inicio del tratamiento con piridoxina aumenta el riesgo de discapacidad intelectual.
  • Aquellos cuya epilepsia no se controla completamente con piridoxina y requieren medicación anticonvulsiva adicional suelen presentar discapacidad intelectual significativa.
  • Existen casos documentados de individuos con función intelectual normal.

Los estudios psicométricos han mostrado resultados inconsistentes. Mientras que algunos sugieren un mayor deterioro en las habilidades verbales en comparación con las no verbales, otros indican que el coeficiente intelectual verbal puede ser ligeramente superior al de ejecución.

PDE atípica – ALDH7A1

Convulsiones

– Convulsiones de aparición tardía (después de los 2 meses de edad), que a veces se presentan después del año de edad y hasta en la adolescencia.
– Convulsiones que inicialmente responden al ASM pero luego se vuelven intratables
– Convulsiones durante los primeros años de vida que no responden a la piridoxina pero que se controlan con piridoxina varios meses después
– Intervalos prolongados sin convulsiones (edad ≤5 meses) que ocurren después de la interrupción de la piridoxina
– En un pequeño número de bebés, convulsiones intratables que no responden o responden solo parcialmente a la piridoxina pero sí al ácido folínico

Función intelectual. 

Se han descrito grados variables de discapacidad intelectual en individuos con PDE- ALDH7A1 atípico. El resultado cognitivo más favorable que se observa con mayor frecuencia en personas con el  de aparición tardía puede deberse a una combinación de factores, en particular la falta de lesión cerebral inducida por convulsiones neonatales

ELECTROENCEFALOGRAMA-EEG

Se han descrito diversas anomalías en el EEG, ninguna es patognomónica de PDE- ALDH7A1. 

  • Actividad delta de alto voltaje
  • Descargas punta-ondas focales
  • Patrones brote-supresión
  • Hipsarritmia

RESONANCIA MAGNÉTICA

Es recomendable realizarla para valorar posibles malformaciones, estado del proceso de mielinización y el metabolismo cerebral. Puede ser normal o presentar alteraciones no específicas
– Hipoplasia del cuerpo calloso
– Hipoplasia cerebelosa
– Alteraciones de la sustancia blanca
– Ventriculomegalia
– Displasia cortical
– Megacisterna magna
– Hidrocefalia
– Lesiones quísticas

CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO

No se han identificado 

más común es c.1279G>C; p.(Glu427Gln) en  14 y aproximadamente  representa el 33 % de las variantes patogénicas ALDH7A1 de aparición neonatal como tardía

 patógenas que resultan en una actividad enzimática residual pueden estar asociadas con un  de desarrollo más favorable 

TRATAMIENTO ALDH7A1

No existe una cura definitiva para esta enfermedad, pero el tratamiento ayuda a controlar las convulsiones y mejorar la calidad de vida.

La mayoría de los bebés con PDE tienen convulsiones resistentes a los medicamentos anticonvulsivos (ASM), pero responden bien a la vitamina B6 en forma de piridoxina (PN) o piridoxal 5’-fosfato (PLP). En algunos casos, la mejoría ha sido mayor al cambiar de piridoxina a PLP.

Si se interrumpe el tratamiento con vitamina B6, ya sea de forma accidental o para confirmar el diagnóstico, las convulsiones vuelven a aparecer, lo que demuestra que esta enfermedad depende completamente de la vitamina B6.

Suplementación con vitamina B6 (piridoxina)

  • Se administra de por vida para prevenir las crisis epilépticas.
  • Las dosis recomendadas varían según la edad:
    • Bebés lactantes: 15-30 mg/kg al día (repartidos en 3 dosis).
    • Recién nacidos: Hasta 200 mg/día.
    • Adultos: Hasta 500 mg/día.

«Aunque el uso de dosis farmacológicas de piridoxina ha sido ampliamente respaldado, la dosis de piridoxina para recién nacidos, lactantes, niños y adultos se basa en datos de observación y opiniones de expertos. En las pautas iniciales, se recomendó un ensayo diagnóstico de piridoxina a una dosis de 100 mg administrada por vía intravenosa y repetida hasta cuatro veces (dosis máxima de 500 mg). Es importante señalar que la piridoxina intravenosa no está exenta de riesgos, ya que se han reportado casos de apnea y estado comatoso después de la dosis intravenosa inicial de piridoxina. Aunque se han reportado dosis más bajas de piridoxina, la dosis recomendada de piridoxina para el tratamiento a largo plazo fue de 15 a 30 mg/kg/día en lactantes y hasta 200 mg/día en neonatos».*1

Manejo de crisis epilépticas graves

  • Si hay una crisis prolongada (estatus epiléptico), se administran hasta cinco dosis de 100 mg de piridoxina por vía intravenosa.
  • Durante este proceso, el paciente debe ser monitorizado de cerca para detectar signos de problemas respiratorios o cardíacos.

Dieta restringida en lisina

  • Se recomienda reducir el consumo de lisina (un aminoácido presente en ciertos alimentos) como terapia complementaria a la piridoxina.
  • La lisina es un aminoácido esencial y  tiene un papel en la producción de carnitina y la absorción de calcio

«La asociación entre las terapias de reducción de lisina y los resultados neurológicos: se ha informado en un total de 10 estudios observacionales que describen a 27 pacientes individuales con PDE-ALDH7A1. Estos estudios han informado una mejora en el control de las convulsiones y el desarrollo en muchos sujetos, pero no en todos. Desafortunadamente, en estos estudios se utilizaron varias medidas de resultados que van desde desde informes subjetivos de los padres hasta pruebas neurocognitivas formales, lo que limita el uso de un metanálisis. Se han postulado otros factores que confunden el impacto de las terapias de reducción de lisina, incluido el momento del diagnóstico y el tratamiento.»*1

«En los niños y adolescentes, una dieta restringida en lisina puede incluir una fórmula de aminoácidos sin lisina. Si una fórmula sin lisina no se tolera bien, se puede lograr una reducción de lisina reduciendo la proteína natural total al límite inferior de las necesidades apropiadas para la edad.
En la actualización anterior de las pautas de la PDE, se recomendaba una dieta restringida en proteínas cuando no había una fórmula sin lisina disponible o si un paciente no toleraba la fórmula.35 Los pacientes tratados con dietas restringidas en proteínas, así como dosis farmacológicas de arginina y piridoxina, tuvieron reducciones similares en los parámetros bioquímicos y mejores resultados clínicos. Es importante equilibrar los niveles de proteína natural para satisfacer las necesidades de proteína apropiadas para la edad y reducir la oxidación de la lisina. Esto enfatiza la importancia del dietista metabólico como parte del equipo clínico.
La declaración n.° 18 se centró en la dosis de arginina en niños y adolescentes, con una dosis sugerida de 200 mg/kg/día y una dosis máxima de 600 mg/kg/día. A pesar de estar incluida en ambas encuestas y en el debate en la reunión presencial, no se llegó a un consenso. Por lo tanto, ladeclaración no se incluye en este manuscrito, aunque la declaración propuesta, la opinión de los expertos y los comentarios de los miembros de las directrices están disponibles en el apéndice».*1

Administración de L-Arginina: para reducir la cantidad de lisina; compite con el transporte de lisina en el instestino, en las membranas mitocondriales y la barrera hematoencefálica

  • La arginina forma parte de la terapia de reemplazo renal y se puede administrar en combinación con piridoxina y una terapia de reemplazo renal (terapia triple) o con piridoxina sola (terapia doble) (afirmación
  •  En el caso de recién nacidos y lactantes, la suplementación con arginina debe iniciarse con una dosis de 200 mg/kg/día, ya sea que la arginina se proporcione sola o en combinación con una terapia de reemplazo renal
  • En niños y adolescentes, no se llegó a un consenso sobre la dosis
  • En adultos, la suplementación con arginina debe iniciarse con 4 g/m 2/día con una dosis máxima de 5,5 g/m 2/día

Prevención en embarazos de alto riesgo

  • Las embarazadas con riesgo de transmitir la enfermedad pueden tomar 100 mg de piridoxina al día durante la segunda mitad del embarazo.
  • Los recién nacidos de estas madres deben recibir piridoxina preventiva hasta que se completen los estudios diagnósticos

Seguimiento clínico regular

  • Es fundamental realizar controles médicos periódicos para ajustar el tratamiento según la evolución del paciente.
TRIPLE TERAPIA

Triple terapia: Se ha demostrado la eficacia del tratamiento de la epilepsia dependiente de piridoxina con una «triple terapia»: una combinación de suplementación con piridoxina, restricción de lisina y suplementación con L-arginina

Dieta

Dieta médica con restricción de lisina . Se ha propuesto que las personas con epilepsia dependiente de piridoxina pueden beneficiarse de una dieta con restricción de lisina. Se han descrito mejoras en el desarrollo y el comportamiento junto con niveles reducidos de biomarcadores en individuos afectados con dichas dieta

En los recién nacidos y los lactantes, una dieta restringida en lisina debe incluir una fórmula de aminoácidos sin lisina para mantener una ingesta total adecuada de proteínas y micronutrientes y un nivel de lisina plasmática entre bajo y normal.

Es importante señalar que la mayoría de las fórmulas sin lisina están diseñadas para la aciduria glutárica tipo I, que es un trastorno del metabolismo tanto de la lisina como del triptófano y, por lo tanto, también es baja en triptófano.

La lactancia materna es adecuada, ya que el contenido proteico promedio de la leche materna es considerablemente menor que el de la leche de fórmula.

  • Debe estar cuidadosamente planificada, dependerá de múltiples factores, como su edad, peso, salud general y resultados de análisis de sangre.
  • Restricción proteica de alimentos naturales: dieta constituida por alimentos bajos en lisina. La cantidad de Lisina y/o proteínas diaria será determinada por parte de su médico o dietista, según las necesidades nutricionales y los requisitos de edad de cada persona. No se pueden eliminar todas las proteínas de la dieta, es necesita cierta cantidad de proteína para un crecimiento y desarrollo normal. A pesar de que el cálculo directo de la ingesta de lisina en lugar de la proteína natural total, es más preciso y reduce la variabilidad diaria de ingesta de lisina a largo plazo, no contamos con el contenido de Lisina de la mayoría de los alimentos, y hace muy difícil para las familias, poder calcular la ingesta diaria de Lisina en la dieta.
    • La lactancia es adecuada si el estado del bebé y de la madre lo permite. Ofreciendo la fórmula sin lisina y después la leche materna.
    • Alimentos que deberán evitarse o limitarse estrictamente:
      • Leche, queso y otros productos lácteos
      • Carne
      • Aves
      • Pescado
      • Huevos
      • Mariscos
      • Legumbres
      • Frutos secos
    • Frutas y verduras: tienen solo pequeñas cantidades de lisina y triptófano y se pueden ingerir en cantidades cuidadosamente medidas.
  • Suplementos artificiales: fórmula médica especial que contiene el nivel adecuado de aminoácidos y nutrientes. Estos suplementos se administran con el objetivo de prevenir la desnutrición al proporcionar aminoácidos esenciales y (según el producto) también minerales, oligoelementos y vitaminas.
    • En España se utilizan estas fórmulas exentas de lisina y de bajo contenido en triptófano:-
    • Y para la suplementación de las dietas hipoproteicas, se utilizan fórmulas que aportan energía sin proteínas.
  • Alimentos médicos especiales: harinas, pastas y arroz especiales bajos en proteínas
  • Sus especialistas le harán un plan de alimentación adecuado para su hijo y le indicará con qué frecuencia debe alimentarlo, incluidas las tomas nocturnas. Según sus necesidades al ir creciendo, seguirán aconsejándolo acerca de la frecuencia con la que debe comer su hijo a medida que crezca.
  • Su especialista también le dará un régimen de emergencia adaptado a sus necesidades, para que siga durante una enfermedad o cuando su hijo no quiera comer.
Contaje en lisina

La evidencia científica pone de manifiesto, que contar en lisina es más exacto y reduce la variabilidad, que contabilizando en proteínas. Ya que la cantidad de lisina es muy variable entre los diferentes alimentos. Por ejemplo:

 

Contabilizando en lisina ya no se separan los alimentos por alto (origen animal), medio (cereales, legumbres y frutos secos) o bajo valor biológico (verduras y frutas). De lo que resulta una dieta más rígida y difícil de combinar.

Contando en lisina no hay por qué alcanzar unos valores determinados de cada grupo y no hay alimentos prohibidos (los vamos a restringir por la cantidad de lisina según cuánto coma el afectado).

 

Para calcular alimentos procesados usaremos la siguiente tabla según su composición y en qué orden aparezcan los alimentos, traducida de la guía alemana de padres y afectados con GA1.

Teniendo en cuenta que las trazas no se contabilizan y considerando bajo porcentaje cuando se encuentra en a partir del cuarto o quinto lugar en la lista de ingredientes o alto porcentaje si está en segundo o tercer lugar.

 

Podéis consultar las diapositivas y las tablas completas en la entrada de blog y en los recursos nutricionales.

  • Las legumbres que son ricos en hidratos de carbono

  • Los frutos secos, que se pueden diferenciar en dos grupos por la cantidad de lisina.

 

 

  • Los cereales contienen poca lisina y son calóricos.

Piridoxina

Posología. La rareza de la deficiencia de PLPBP ha impedido la realización de estudios controlados para evaluar la dosis óptima de piridoxina. Las directrices para la epilepsia dependiente de piridoxina – ALDH7A1 (PDE- ALDH7A1 ) recomiendan las dosis relacionadas con la edad que se indican en la Tabla 4 .

1. Debido a que puede producirse apnea grave e insuficiencia respiratoria, así como somnolencia prolongada, con la primera administración de cualquiera de las formas de vitamina B 6 , los bebés afectados deben recibir tratamiento inicial y ser monitoreados en una unidad de cuidados intensivos neonatales durante los primeros tres días de suplementación de dosis alta de cualquiera de las formas de vitamina B 6 .
2.Para prevenir la exacerbación de convulsiones clínicas y/o encefalopatía durante una enfermedad aguda, la dosis diaria de piridoxina puede duplicarse hasta una dosis máxima de 60 mg/kg/día (en niños) o 500 mg/día (en adolescentes y adultos) durante hasta tres días
Las personas que responden clínicamente a la PN deben recibir 30 mg/kg/día de PN por vía intravenosa u oral en tres o cuatro dosis únicas (hasta una dosis total de 300 mg/día o, si es necesario, 500 mg/día) . Una vez que se confirma el diagnóstico de deficiencia de PLPBP, considere reducir la dosis de PN a 15-20 mg/kg/día en dos o tres dosis. Las dosis rara vez superan los 500 mg/día y rara vez se justifica la modificación con el tiempo [Autores, experiencia personal]. En personas con epilepsia dependiente de PN, las convulsiones clínicas generalmente cesan en un período de varios minutos.
Casi el 57% de los individuos reportados necesitaron medicamentos anticonvulsivos adicionales (ASM) durante las convulsiones repentinas (a menudo descritas con fiebre).
Ácido folínico

Un pequeño número de afectados sólo responde al ácido folínico «convulsiones sensibles a ácido folínico», por lo que se recomienda en convulsiones refractarias o en rcuando no responden completamente a la piridoxina. La dosis recomendada es 3-5 mg/kg/días en recién nacidos y 10-30 mg/día en mayores

ARGININA

La L-arginina inhibe competitivamente el transporte de lisina y, por lo tanto, puede reducir los niveles de lisina. Algunas personas con epilepsia dependiente de piridoxina tienen dificultad para tolerar una dieta médica con restricción de lisina; en estas personas, la suplementación con L-arginina se ha ofrecido como un método alternativo para reducir los niveles de lisina

En recién nacidos y lactantes, la suplementación con arginina debe iniciarse con una dosis de 200 mg/kg/día, ya sea que se proporcione arginina sola o en combinación con una dieta restringida en lisina.

Tratamiento de emergencia

Se debe de aplicar el tratamiento de emergencia temprano ante episodios agudos, vacunación, cirugía, fiebre…. El tratamiento de rutina no protege contra las crisis encefalopáticas, por lo que es fundamental utilizar un protocolo intensificado de emergencia cuando se considere que el paciente está en riesgo. La decisión de instituir un tratamiento de emergencia debe tomarse muy libremente con un bajo índice de sospecha. El seguimiento de las recomendaciones para el tratamiento de emergencia es indispensable para prevenir un daño neuronal y la distonía secundaria subsiguiente.

 

El tratamiento de emergencia sigue los principios elementales de tratamiento por intoxicación en enfermedades metabólicas:

 

  • Duplicación de la suplementación de piridoxina: las personas afectadas pueden tener exacerbaciones de convulsiones clínicas y/o encefalopatía durante una enfermedad aguda (como gastroenteritis o una infección respiratoria febril), la dosis diaria de piridoxina puede duplicarse durante varios días hasta que se resuelva la enfermedad aguda. Declaración. En caso de recaída de convulsiones durante una enfermedad febril, la dosis de piridoxina puede duplicarse
    hasta un máximo de 60 mg/kg/día (en niños) o 500 mg/día (adolescentes y adultos) por hasta 3 días
  • La eliminación de proteínas naturales durante 24-48 horas seguida de una reintroducción gradual.
  • Incrementar el suministro de energía en caso de enfermedad aguda, hay que asegurar una ingesta calórica adecuada para prevenir el catabolismo de proteínas endógenas y reducir la ingesta de proteínas.
Terapias

Recomendaciones generales para el tratamiento del retraso en el desarrollo y la discapacidad intelectual en personas con PDE

Atención Temprana (0 a 6 años)

Se recomienda la derivación a programas de atención temprana que faciliten el acceso a terapias especializadas, incluyendo:

  • Terapia ocupacional, física, del habla y de alimentación.
  • Apoyo en salud mental infantil.
  • Educadores especiales y especialistas en discapacidad sensorial.

Además, se lleva a cabo una evaluación integral para determinar las necesidades individuales de cada niño y diseñar un Plan Individualizado adaptado a su escolarización.

Disfunción Motora

– Motricidad gruesa: La fisioterapia es clave para mejorar la movilidad y prevenir complicaciones ortopédicas a largo plazo, como contracturas, escoliosis o dislocación de cadera.

– Motricidad fina: La terapia ocupacional ayuda a mejorar habilidades esenciales para la autonomía, como la alimentación, el aseo, el vestido y la escritura.

– Motricidad oral: Se recomienda una evaluación en cada visita médica para detectar posibles problemas de alimentación. En casos de atragantamiento frecuente, dificultades para ganar peso, infecciones respiratorias recurrentes o rechazo injustificado de la comida, pueden ser necesarias evaluaciones clínicas y estudios radiográficos de la deglución.

Problemas de Comunicación

Las personas con PDE pueden presentar dificultades en el lenguaje expresivo, por lo que se recomienda una evaluación con un logopeda. Esta evaluación considerará tanto la capacidad cognitiva como posibles impedimentos sensoriales, con el fin de determinar la estrategia terapéutica más adecuada.

En algunos casos, pueden recomendarse métodos de comunicación aumentativa y alternativa (CAA), que van desde sistemas de comunicación con imágenes hasta dispositivos generadores de voz. Contrario a la creencia popular, el uso de estos dispositivos no retrasa el desarrollo del habla, sino que lo refuerza y facilita la comunicación efectiva.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se realiza atenciendo a biomarcadores específicos de la PDE y pruebas genéticas.

La EDP está causada por mutaciones en el gen ALDH7A1  que codifica la alfa-aminoadípico semialdehído deshidrogenasa (antiquitina), enzima multifuncional implicada en el catabolismo de la lisina cerebral.

Las mutaciones bialélicas en el gen ALDH7A1 son compatibles con la PDE debido a la deficiencia de ATQ y se pueden detectar mediante análisis molecular o genómico.

Las recomendaciones iniciales de las directrices establecen que la PDE-ALDH7A1 debería tenerse en cuenta en las convulsiones de etiología desconocida, los lactantes y los niños con convulsiones que responden parcialmente a los medicamentos anticonvulsivos y los niños menores de un año sin una malformación cerebral causal aparente.

Algunos pacientes han presentado la enfermedad después del año de edad y hasta el final de la adolescencia. No existe una esquema electrográfico bien definido que sea patognomónico para la PDE-ALDH7A1 de inicio neonatal o
tardío, lo que enfatiza la importancia de realizar pruebas para esta enfermedad en ausencia de una etiología establecida.

El electroencefalograma (EEG), que mide la actividad cerebral, puede mostrar resultados muy variables, desde registros normales hasta alteraciones graves, como:

  • Supresión de ráfagas (actividad eléctrica muy reducida).
  • Descargas focales y picos multifocales (actividad irregular en varias partes del cerebro).

La epilepsia dependiente de piridoxina – ALDH7A1 (PDE-ALDH7A1) debe considerarse en pacientes con ciertas características clínicas, respuesta a la administración de piridoxina (oral o intravenosa), hallazgos de laboratorio y antecedentes familiares.

Indicadores clínicos sugestivos

  • Convulsiones en niños menores de un año sin una causa evidente, como malformaciones cerebrales o lesiones adquiridas.
  • Crisis epilépticas sin explicación en bebés previamente sanos, sin antecedentes perinatales anormales.
  • Recién nacidos con síntomas similares a una encefalopatía hipóxico-isquémica y convulsiones difíciles de controlar.
  • Convulsiones focales o unilaterales prolongadas, resistentes a fármacos anticonvulsivos, con preservación parcial de la conciencia.
  • Bebés y niños con crisis parcialmente controladas por anticonvulsivos, especialmente si presentan retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual.
  • Signos de encefalopatía, como irritabilidad, inquietud, llanto anormal y vómitos antes o después de las crisis.
  • Respuesta transitoria o ambigua a la piridoxina en episodios convulsivos previos.
  • Antecedentes de convulsiones en bebés y niños que respondieron al ácido folínico.

Respuesta a la administración de piridoxina

  • Vía intravenosa (IV)

    En casos de convulsiones prolongadas o estado epiléptico:

    • Administrar 100 mg de piridoxina IV bajo monitoreo de EEG, saturación de oxígeno y signos vitales.
    • Si hay epilepsia dependiente de piridoxina, las convulsiones suelen cesar en minutos.
    • Si no hay respuesta clínica, repetir la dosis hasta un máximo de 500 mg.
    • Puede observarse un cambio en el EEG, aunque en algunos casos este puede tardar horas en manifestarse.
    • Nota: En algunos pacientes, la administración de 100 mg de piridoxina puede causar depresión neurológica y cardiorrespiratoria significativa, por lo que se requiere un monitoreo riguroso.

     

  • Vía oral (PO)

    En pacientes con convulsiones frecuentes y resistentes a los medicamentos, pero sin estado epiléptico:

    • Administrar 30 mg/kg/día de piridoxina por vía oral.
    • Las convulsiones deberían detenerse en un plazo de 3 a 5 días.

     

Importante: El tratamiento con dosis farmacológicas de piridoxina debe iniciarse o mantenerse de inmediato si hay sospecha de PDE-ALDH7A1, mientras se realizan pruebas para confirmar el diagnóstico.

Hallazgos radiológicos:

En los diferentes artículos de la bibliografía de PDE, se han observado los siguientes hallazgos de resonancia magnética cerebral :

– Hipoplasia del cuerpo calloso
– Hipoplasia cerebelosa
– Ventriculomegalia
– Displasia Cortical
– Alteraciones de la sustancia blanza

Hallazgos de laboratorio:

– Niveles elevados de semialdehído alfa-aminoadípico (α-AASA) en plasma, orina y líquido cefalorraquideo,
El α-AASA es un biomarcador no específico, ya que también puede estar elevado en individuos con deficiencia del cofactor de molibdeno y deficiencia de sulfato oxidasa
– Concentraciones elevadas de ácido pipecólico en plasma y líquido cefalorraquídeo. Aunque las concentraciones de ácido pipecólico pueden normalizarse después de muchos años de terapia. También se eleva en otros errores innatos del metabolismo como la disfunción peroxisomal generalizada, la hiperlisinemia y los defectos del metabolismo de la prolina. Tambien en disfunción hepática.
– Análisis de metabolitos de monoaminas en líquido cefalorraquídeo mediante cromatografía líquida de alto rendimiento, con detección electroquímica que demuestra un patrón característico de la epilepsia dependiente de piridoxina y de las convulsiones sensibles al ácido folínico que contienen dos picos de identidad desconocida
Diferencial

Diagnóstico Diferencial de la PDE- ALDH7A1

Mutación de PLPBP

CARACTERÍSTICAS DEL LABORATORIO

  • Anomalías bioquímicas secundarias que sugieran un metabolismo anormal de la vitamina B6 , así como acidosis láctica.

RESPUESTAS a la piridoxina (PN) y al piridoxal 5′-fosfato (PLP)

  • Responden a dosis suprafisiológicas

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

  • microcefalia adquirida
  • anomalías cerebrales estructurales

Mutación de PNPO

CARACTERÍSTICAS DEL LABORATORIO

  • Niveles bajos de PLP en el LCR y el plasma cuando se miden antes de la administración de NP o PLP. Cambios bioquímicos en el LCR, el plasma y la orina antes del tratamiento con NP o PLP que indican ↓ actividad de enzimas dependientes de PLP (p. ej., descarboxilasa del ácido aromático o enzima de escisión de glicina)

RESPUESTAS a la piridoxina (PN) y al piridoxal 5′-fosfato (PLP)

  • Responden a dosis suprafisiológicas de PLP (60% de las personas afectadas) o PN (40% de las personas afectadas).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

  • ~90% tiene aparición de crisis epilépticas en el período neonatal (a menudo <2 semanas de edad);
  • Algunos niños presentan la enfermedad incluso a los 3 años de edad

Convulsiones que responden a la piridoxina

ALDHA4A1 – Hiperprolinemia tipo II  

CACNA1A Encefalopatía epiléptica y del desarrollo 42

Hiperfosfatasia con síndrome ID 1 

ALPL Hipofosfatasia infantil

KCNQ2 

MOCS2 Deficiencia del cofactor de molibdeno (MOSC3, MOSC2, MOSC1, GPHN): aumento de xantina, hipoxantina y S-sulfocisteína urinaria

PGAP3 Hiperfosfatasia con síndrome ID

PIGA  múltiples -hipotonía-convulsiones

Síndrome CHIME

Hiperfosfatasia con síndrome ID 2 

Encefalopatía epiléptica y del desarrollo 95

Trastornos mitocondriales (elevación del ácido láctico)

Encefalopatía hipóxico-isquémica

Deficiencia aislada de sulfito oxidasa: aumento del sulfito urinario, disminución del sulfato urinario

PDE Prenatal

Es posible el diagnóstico prenatal en familias con una mutación conocida causante de la enfermedad, con el fin de iniciar un tratamiento prenatal/postnatal profiláctico.

IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PRECOZ

La terapia con vitamina B6 es esencial para tratar la epilepsia dependiente de B6.

BIOMARCADORES

Los biomarcadores de diagnóstico incluyen alfa-AASA, P6C y los nuevos biomarcadores 2-OPP y 6-oxoPIP en orina, sangre o LCR. El ácido pipecólico está elevado en orina, sangre o LCR en la mayoría de los pacientes, pero no en todos.

«El ácido pipecólico fue el primer biomarcador identificado en pacientes con PDE-ALDH7A1, aunque los pacientes que se someten a pruebas después del tratamiento con piridoxina pueden tener niveles normales de ácido pipecólico. 
Se han informado otros biomarcadores, incluidos el peak X y el 6-oxo-pipecolato, aunque aún no se ha establecido el papel de estos biomarcadores en el diagnóstico o el seguimiento del tratamiento.

Muchos médicos han adoptado el uso de paneles genéticos o secuenciación genómica cuando se sospecha que los pacientes tienen un trastorno genético. En estos casos, las pruebas bioquímicas pueden confirmar el diagnóstico de PDE-ALDH7A1 cuando las pruebas genéticas no son informativas».*1

CÓMO SE HEREDA

La EDP sigue una forma de herencia autosómica recesiva. El asesoramiento genético es posible en familias con una mutación conocida.

Los cromosomas del núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada persona. 46 cromosomas distribuídos  en 23 pares, que se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se designan X e Y. Los varones tienen un cromosoma X y un Y, las mujeres tienen dos cromosomas X.

Cada cromosoma tiene un brazo corto llamado p y un brazo largo llamado q. Los cromosomas se subdividen en muchas bandas que están numeradas, que especifican la ubicación de los genes que están presentes en cada cromosoma.

Los trastornos genéticos recesivos se dan cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

  • El riesgo de que dos padres portadores pasen el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo.
  • El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres, recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, es del 50% con cada embarazo.
  • La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%.

En las personas con PDE, ninguno de los genes que producen la enzima funciona bien. Se hereda de cada padre un gen alterado causante de la enfermedad.

Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen mayores posibilidades que los padres no emparentados de tener ambos el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

Es importante informar a los de familiares que pueden ser portadores, ya que existe la posibilidad de que también puedan tener niños con PDE.

Contamos con asesoramiento genético disponible. El consejero genético podrá aclarar las dudas sobre cómo se hereda la enfermedad, qué alternativas tiene en futuros embarazos y qué pruebas están disponibles para el resto de la familia

El estudio genético para detectar la PDE puede realizarse a partir de una muestra de sangre. Las pruebas genéticas, también llamadas análisis de ADN, buscan cambios en el par 19 de genes que causan la PDE.

Si se encontraron mutaciones en ambos genes, se pueden realizar análisis de ADN (muestra de vello coriónico o una amniocentesis) durante embarazos futuros.  Los padres pueden elegir hacer los estudios de detección durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un consejero genético podrá explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al bebé antes o después del nacimiento.

Los hermanos de un bebé con PDE tienen probabilidades de ser portadores o tener la enfermedad, aunque no hayan tenido síntomas; por ello es importante determinar si tienen PDE para evitar problemas de salud graves. Consulte a su especialista o consejero genético sobre qué debe hacer.

PDE + Sano

Si una persona con PDE y una persona que tiene dos copias normales del gen tienen hijos, cada niño será portador de PDE.

Portador + portador

Cuando ambos padres son portadores:

 

 

  • Existe un 25% de probabilidades en cada embarazo de que el niño tenga PDE.
  • 50% de probabilidades de que el niño sea portador, como sus padres.
  • 25% de probabilidades de que los dos genes desempeñen correctamente sus funciones.

PDE + Portador
  • Si una persona con PDE y un portador de PDE tiene hijos, cada niño tiene un:
    • 50% de posibilidades de tener PDE
    • 50% de posibilidades de ser portador

    • 50% de posibilidades de tener PDE
    • 50% de posibilidades de ser portador

SEGUIMIENTO

Se recomiendan las siguientes evaluaciones durante el seguimiento:

– Examen neurológico
– EEG
– Examen físico, incluyendo medición del peso, altura  y perímetro cefálico
– Consejo genético
– Controles analiticos: Las concentraciones de aminoácidos se utilizan para adaptar individualmente la dieta restringida en lisina
– El tratamiento dietético debe ser supervisado por un dietista metabólico.
– Vigilar  neuropatía sensorial en dosis, se debe considerar la realización de pruebas electrodiagnósticas de detección cada 1-2 años en casos de una dosis más alta de piridoxina o en función de la sospecha clínica de
neuropatía. En pacientes con neuropatía periférica sintomática o en quienes hay evidencia neurofisiológica de neuropatía progresiva, puede ser necesario considerar una reducción en la dosis de piridoxina y sopesarla frente a un posible deterioro del control de las convulsiones.
– Todos los pacientes que reciben terapias de reducción de lisina deben medirse en plasma y orina los biomarcadores Δ1-P6C y/o α-AASA cada 6 a 12 meses para evaluar la eficacia del tratamiento.
– Evaluaciones del desarrollo para evaluar la eficacia del tratamiento. Las evaluaciones del desarrollo deben ser apropiadas para la edad, comenzar en el momento del diagnóstico y repetirse al comienzo de la escuela o cuando exista preocupación clínica de retraso del desarrollo

INVESTIGACIONES EN PDE

Proyecto CHARLIE:

El proyecto internacional CHARLIE reúne a pacientes, científicos y médicos para desarrollar nuevas terapias y biomarcadores en PDE y GA1. Se exploran estrategias como la inhibición enzimática para prevenir la acumulación de metabolitos dañinos y la terapia génica para restaurar la función enzimática. Estas terapias se probarán en modelos celulares y animales, evaluando su eficacia con análisis bioquímicos, morfológicos y neuroconductuales.

Además, se desarrollarán herramientas para personalizar los tratamientos y se colaborará con organizaciones de pacientes para priorizar las mejores estrategias y preparar futuros ensayos clínicos. Se promoverá la información a familias y profesionales a través de reuniones y plataformas digitales, involucrando a la industria y a responsables políticos para garantizar el acceso a estos tratamientos.

El objetivo final de CHARLIE es llevar la investigación del laboratorio a la práctica clínica, mejorando la calidad de vida de los pacientes y sus familias.

La asociación Nacional FGA participa en este proyecto

 

 

PDE MAXIMA Estudio de viabilidad de PDE MAX

Vitaflo está realizando un estudio en el Reino Unido y los Países Bajos para evaluar PDE MAX, un alimento para usos médicos especiales en el tratamiento de la PDE. El estudio analiza su aceptabilidad, tolerabilidad, adherencia y efecto en el control metabólico. A diferencia de otras mezclas de aminoácidos para GA1, PDE MAX no contiene lisina, pero sí triptófano.

Estudio sobre PDE en la edad adulta

Un equipo de investigadores en los Países Bajos está estudiando el impacto de la PDE en adultos para mejorar su reconocimiento en los paneles de detección neonatal. Debido a la falta de seguimiento, la recopilación de datos ha sido un desafío. Para abordarlo, se ha lanzado una encuesta en línea que evalúa los efectos psicosociales, la calidad de vida y el funcionamiento cognitivo. Los datos del registro de PDE complementarán esta investigación. Actualmente, la inscripción está disponible solo para pacientes adultos holandeses con PDE.

Estudio sobre terapias de reducción de lisina 

Este estudio analiza el impacto de la reducción de lisina, que combina una dieta baja en lisina y suplementos de arginina, en pacientes con EPD. Aunque esta terapia ha mejorado el desarrollo cognitivo en algunos casos, sus efectos no son uniformes en todos los pacientes.

A través del registro internacional de PDE, se evaluará cómo la LRT influye en el desarrollo neurológico y el control de las convulsiones en un grupo más amplio de personas. Se espera que los primeros resultados estén disponibles pronto.

Estudio sobre hermanos con PDE: impacto del tratamiento temprano

Este estudio analiza cómo el inicio temprano del tratamiento con piridoxina y reducción de lisina en la dieta puede influir en el desarrollo neurológico de pacientes con PDE-ALDH7A1. Aunque las terapias complementarias han mejorado los resultados cognitivos, no todos los pacientes alcanzan un desarrollo normal, posiblemente debido al momento del tratamiento.

Para evaluar su impacto, se comparará la evolución de hermanos con PDE: uno tratamiento desde el nacimiento con piridoxina + LRT y otro con un inicio más tardío o solo con piridoxina.

Hacia el cribado neonatal de la Epilepsia Dependiente de Piridoxina (PDE-ALDH7A1)

La epilepsia dependiente de piridoxina (PDE-ALDH7A1) es una enfermedad metabólica grave en la que un diagnóstico tardío afecta negativamente el desarrollo cognitivo y clínico de los pacientes. Aunque su incidencia se estima en 1:60.000, los casos diagnosticados son menores, lo que sugiere una falta de detección.

Hasta ahora, la PDE no se ha incluido en el cribado neonatal (NBS) debido a la ausencia de un biomarcador en sangre. Este estudio busca validar el biomarcador 2-OPP, recientemente identificado, para su posible implementación en NBS. Un estudio piloto financiado por United for Metabolic Diseases NL ha dado los primeros pasos en esta dirección, con el objetivo de ampliar la validación y lograr su inclusión en los programas de detección neonatal en los Países Bajos y otros países.

Multiómica en la PDE

Se realizarán análisis metabolómicos en combinación con transcriptómicos para identificar nuevos aspectos de la fisiopatología de la PDE.

Proyecto CHARLIE: Avances en los trastornos raros del metabolismo de la lisina

El proyecto CHARLIE reúne a expertos clínicos, científicos y representantes de pacientes para desarrollar nuevas terapias y biomarcadores destinados a tratar la epilepsia dependiente de piridoxina (PDE) y la aciduria glutárica tipo 1 (GA1). Estas enfermedades metabólicas raras afectan gravemente el sistema nervioso, causando síntomas progresivos y dependencia de cuidados a largo plazo.

Las estrategias del consorcio incluyen:
✔ Inhibición enzimática para prevenir la acumulación de metabolitos tóxicos.
✔ Terapia génica para reemplazar la enzima faltante en GA1.
✔ Evaluación de estos enfoques en modelos celulares y animales.

A través de análisis bioquímicos y neuroconductuales, se busca optimizar los tratamientos y personalizar la medicina. Además, se desarrollarán herramientas de seguimiento, se fomentará la colaboración con la industria y se fortalecerá la preparación para ensayos clínicos.

Con el apoyo de organizaciones de pacientes, CHARLIE impulsará la transferencia del conocimiento del laboratorio a la clínica, mejorando el acceso a tratamientos innovadores para pacientes con PDE y GA1 y sus familias.

PROTOCOLOS Y GUÍAS

BIBLIOGRAFÍA

Recuerde la importancia de obtener la información de páginas web refutadas científica y profesionalmente; ante cualquier cuestión, los profesionales que le atienden son las personas de referencia a las que poder acudir.

  • ORPHANET
  • GENEREVIEWS revisión 202
  • Curtis R Coughlin 2nd 1, Laura A Tseng 2, Jose E Abdenur 3, Catherine Ashmore 4, François Boemer 5, Levinus A Bok 6, Monica Boyer 3, Daniela Buhas 7, Peter T Clayton 8, Anibh Das 9, Hanka Dekker 10, Athanasios Evangeliou 11, François Feillet 12 13, Emma J Footitt 14, Sidney M Gospe Jr 15 16, Hans Hartmann 9, Majdi Kara 17, Erle Kristensen 18, Joy Lee 19, Rina Lilje 20, Nicola Longo 21, Roelineke J Lunsing 22, Philippa Mills 8, Maria T Papadopoulou 11, Phillip L Pearl 23, Flavia Piazzon 24, Barbara Plecko 25, Arushi G Saini 26, Saikat Santra 4, Damayanti R Sjarif 27, Sylvia Stockler-Ipsiroglu 28, Pasquale Striano 29 30, Johan L K Van Hove 1, Nanda M Verhoeven-Duif 31, Frits A Wijburg 2, Sameer M Zuberi 32, Clara D M van Karnebeek  Consensus guidelines for the diagnosis and management of pyridoxine-dependent epilepsy due to α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase deficiency
  • Marjorie Dixon, Chloe Millington, Laurie Bernstein, Curtis R. Coughlin II, Morgan Drumm, Sommer Gaughan, Clara D. M. van Karnebeek, Annemiek M. J. van Wegber Dietary management for pyridoxine-dependent epilepsy due to α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase deficiency, a follow-on from the international consortium guidelines
  • Triple terapia con piridoxina, suplementación con arginina y dieta. Restricción de lisina en la epilepsia dependiente de piridoxina: Resultado del desarrollo neurológico Curtis R. Coughlin II a Clara DM van Karnebeek b, Walla Al-Hertani c,1, Andrew Y. Shuen c,2, Sravan Jaggumantri b, Rhona M. Jack d, Verano Gaughan a, Casey Quemaduras a, David M. Mirsky mi, Renata C. Gallagher a,3, Johan LK Van Hove a,
  • Untargeted metabolomics and infrared ion spectroscopy identify biomarkers for pyridoxine-dependent epilepsy Udo F.H. Engelke,1 Rianne E. van Outersterp,2 Jona Merx,3 Fred A.M.G. van Geenen,2 Arno van Rooij,1 Giel Berden,2 Marleen C.D.G. Huigen,1 Leo A.J. Kluijtmans,1 Tessa M.A. Peters,1,4 Hilal H. Al-Shekaili,5 Blair R. Leavitt,5 Erik de Vrieze,6 Sanne Broekman,6 Erwin van Wijk,6 Laura A. Tseng,7 Purva Kulkarni,1 Floris P.J.T. Rutjes,3 Jasmin Mecinović,3,8 Eduard A. Struys,9Laura A. Jansen, 10 Sidney M. Gospe Jr., 11,12 Saadet Mercimek-Andrews,13,14 Keith Hyland,15 Michèl A.A.P. Willemsen,16 Levinus A. Bok,17 Clara D.M. van Karnebeek,7,18,19 Ron A. Wevers,1 Thomas J. Boltje,3 Jos Oomens,2,20 Jonathan Martens,2
    and Karlien L.M. Coene 1
  • Fang C, Yang L, Xiao F, Yan K, Zhou W. Genotype and phenotype features and prognostic factors of neonatal-onset pyridoxine-dependent epilepsy: A systematic review. Epilepsy Res. 2024 May;202:107363. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2024.107363. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38636407
  • Consensus guidelines for the diagnosis and management of pyridoxine-dependent epilepsy due to α-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase deficiency Curtis R. Coughlin II, Laura A. Tseng2, Jose E. Abdenur , Catherine Ashmore , François
    Boemer5 , Levinus A. Bok6 , Monica Boyer3 , Daniela Buhas 7 , Peter T. Clayton 8 , Anibh Das 9 , Hanka Dekker10 , Athanasios Evangeliou11 , François Feillet 12,13 , Emma J. Footitt 14 , Sidney M. Gospe Jr15,16 , Hans Hartmann9 , Majdi Kara17 , Erle Kristensen 18 , Joy Lee19 , Rina Lilje20 , Nicola Longo21 , Roelineke J. Lunsing22 , Philippa Mills8 , Maria T. Papadopoulou 11 , Phillip L. Pearl 23 , Flavia Piazzon24 , Barbara Plecko25 , Arushi G. Saini 26 , Saikat Santra4 , Damayanti R. Sjarif27 ,
    Sylvia Stockler-Ipsiroglu 28 , Pasquale Striano29,30 , Johan L.K. Van Hove1 , Nanda M. Verhoeven-Duif31 , Frits A. Wijburg2 , Sameer M. Zuberi 32 , Clara D.M. van Karnebeek 2,3
  • Falsaperla R, Sciacca M, Collotta AD, Tardino LG, Marino S, Marino SD, Privitera GF, Vitaliti G, Ruggieri M. PYRIDOXINE-dependent epilepsy (PDE): An observational study of neonatal cases on the role of pyridoxine in patients treated with standard anti-seizure medications. Seizure. 2024 May;118:156-163. doi: 10.1016/j.seizure.2024.04.012. Epub 2024 May 11. PMID: 38735085.
  • Schuurmans IME, van Karnebeek CDM, Hoogendoorn ADM, Nadif Kasri N, Garanto A. Generation of hiPSC lines from four pyridoxine-dependent epilepsy (PDE) patients carrying the variant c.1279G>C in ALDH7A1 in homozygosis. Stem Cell Res. 2024 Sep;79:103480. doi: 10.1016/j.scr.2024.103480. Epub 2024 Jun 19. PMID: 38936157.
  • Damiano R, Della Bona M, Procopio E, Gasperini S, Guerrini R, Bettiol A, la Marca G. Determination of new biomarkers for diagnosis of pyridoxine dependent epilepsy in human plasma and urine by liquid chromatography-mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2025 Feb 1;567:120111. doi: 10.1016/j.cca.2024.120111. Epub 2024 Dec 25. PMID: 39725130.
  • Pauly K, Woontner M, Abdenur JE, Chaudhari BP, Gosselin R, Kripps KA, Thomas JA, Wempe MF, Gospe SM Jr, Coughlin CR 2nd. Feasibility of newborn screening for pyridoxine-dependent epilepsy. Mol Genet Metab. 2025 Jan;144(1):109002. doi 10.1016/j.ymgme.2024.109002. Epub 2024 Dec 16. PMID: 39729892.
  • Zorgpad Pyridoxine-afhankelijke epilepsie (PDE-ALDH7A1) Behandelarenversie September 2019 En Holandés Drs. L.A. Tseng1 Dr. L. Bok 2 M. Dijsselhof, MSc 3 Dr. A.M. Van Eeghen4 Drs. B. Jaeger5 Dr. M. Langeveld6 Dr. R.J. Lunsing7 Prof. R.A. Wevers 8 Coördinatie: H.K. Dekker 9 Dr. C.D. van Karnebeek 1 Prof. Dr. N. Verhoeven-Duif10
  • Phenotype, biochemical features, genotype and treatment outcome of pyridoxine-dependent epilepsy Amal Al Teneiji 1 & Theodora U. J. Bruun 1 & Dawn Cordeiro 1 & Jaina Patel 1 & Michal Inbar-Feigenberg 1 & Shelly Weiss 2 & Eduard Struys 3 & Saadet Mercimek-Mahmutoglu 1,4
  • Lysine restricted diet for pyridoxine-dependent epilepsy: First evidence and future trials Clara D.M. van Karnebeek a,b, 1 , Hans Hartmann c,1 , Sravan Jaggumantri b , Levinus A. Bok d , Barb Cheng a ,
    Mary Connolly b, e , Curtis R. Coughlin II l , Anibh M. Das c, Sidney M. Gospe Jr. f, g, Cornelis Jakobs h, Johanna H. van der Lee i , Saadet Mercimek-Mahmutoglu j, Uta Meyer c , Eduard Struys h , Graham Sinclair b,k , Johan Van Hove l , Jean-Paul Collet b , Barbara R. Plecko m , Sylvia Stockler a, b,
  • Current Treatment and Management of Pyridoxine-Dependent Epilepsy Clara D. M. van Karnebeek, MD PhD FCCMG1,2,3,4,5,* Sravan Jaggumantri, B.Tech CCRA
  • Identificación de un nuevo biomarcador para la piridoxina dependiente Epilepsia: implicaciones para el cribado neonatal Michael F. Wempe1 | Amit Kumar 1 | Vijay Kumar1 | Yu J. Choi 1 | Michael A. Swanson2 |Marisa W. Friederich 2 | Keith Hyland3 | Wyatt W. Yue4 | Johan LK Van Hove2 | Curtis R. Coughlin II
  • Identification of novel biomarkers for pyridoxine-dependent epilepsy using untargeted metabolomics and infrared ion spectroscopy – biochemical insights and clinical implications
    Udo F.H. Engelke1*, Rianne E. van Outersterp2*, Jona Merx3*, Fred A.M.G. van Geenen2, Arno van Rooij1, Giel Berden2, Marleen C.D.G. Huigen1, Leo A.J. Kluijtmans1, Tessa M.A. Peters1,4, Hilal H. Al-Shekaili5, Blair R. Leavitt5, Erik de Vrieze6, Sanne Broekman6, Erwin van Wijk6, Laura A. Tseng7, Purva Kulkarni1, Floris P.J.T. Rutjes3, Jasmin Mecinović3,8, Eduard A. Struys9, Laura A. Jansen10, Sidney M.Gospe, Jr.11, Saadet Mercimek-Andrews12,13, Keith Hyland14, Michèl A.A.P. Willemsen15, Levinus A. Bok16, Clara D.M. van Karnebeek7,17,18 Ron A. Wevers1, Thomas J. Boltje3, Jos Oomens2,19, Jonathan Martens2*#, Karlien L.M. Coene1*#
  • A novel mouse model for pyridoxine-dependent epilepsy due to antiquitin deficiency Hilal H. Al-Shekaili1 , Terri L. Petkau 2 , Izabella Pena3 , Tess C. Lengyell 2 ,
    Nanda M. Verhoeven-Duif4 , Jolita Ciapaite4 , Marjolein Bosma4 , Martijn van Faassen 5 , Ido P. Kema5 , Gabriella Horvath6 , Colin Ross7 ,Elizabeth M. Simpson 1,2 , Jan M. Friedman1,8 , Clara van Karnebeek 9,10,11 andBlair R. Leavitt
  • Pyridoxine-Dependent Epilepsy in Zebrafish Caused by Aldh7a1 Deficiency Izabella A. Pena,* ,†,‡,1 Yann Roussel,‡ Kate Daniel,* Kevin Mongeon,*,† Devon Johnstone,* ,†
    Hellen Weinschutz Mendes,‡ Marjolein Bosma,§ Vishal Saxena,‡ Nathalie Lepage,* Pranesh Chakraborty,* David A. Dyment,* ,† Clara D. M. van Karnebeek,§, ** Nanda Verhoeven-Duif,†† Tuan Vu Bui,‡Kym M. Boycott,* ,† Marc Ekker,‡,2 and Alex MacKenzie
  • The genotypic spectrum of ALDH7A1 mutations resulting in pyridoxine dependent epilepsy: A common epileptic encephalopathy Curtis R. Coughlin II 1† | Michael A. Swanson1† | Elaine Spector1,2 | Naomi J. L. Meeks1,2 | Kathryn E. Kronquist1,2 Mezhgan Aslamy 1 | Michael F. Wempe3 | Clara D. M. van Karnebeek4,5 | Sidney M. Gospe Jr6,7 | Verena G. Aziz7 | Becky P. Tsai 8 |Hanlin Gao8 | Peter L. Nagy9 | Keith Hyland9 | Silvy J. M. van Dooren10 |Gajja S. Salomons 10 | Johan L. K. Van Hove
  • Epilepsia dependiente de piridoxina: un espectro clínico en expansión Clara DM van Karnebeek MD, PhD a, b, c, *Dra. Sylvia A. Tiebout a , Dr. Jikkemien Niermeijer d , Bwee Tien Poll-El doctor en medicina y doctor en filosofía mi Licenciada Aisha Ghani a, c, Curtis R. Coughlin II, Máster en Ciencias y Maestría en Ingeniería F , Dr. Johan LK Van Hove F , Dr. Jost Wigand Richter sol, h , Dr. Hans Juergen Christen, doctor en medicina sol, h , Dra. Renata Gallagher i Dr. Hans Hartmann yo , Sylvia Stockler-Ipsiroglu MD, PhD
  • Pyridoxine dependent epilepsy: Is late onset a predictor for favorable outcome? R.L.P. de Rooy a , F.J. Halbertsma b, E.A. Struijs c, F.J. van Spronsen d , R.J. Lunsing e , H.M. Schippers f , P.M. van Hasselt g, B. Plecko h, G. Wohlrab h, S. Whalen i , J.F. Benoist j , S. Valence k , P.B. Mills l , L.A. Bok b,
  • Brain malformations associated to Aldh7a1 gene mutations: Report of a novel homozygous mutation and literature review Irene Toldo a,*, Claudia Maria Bonardi a, Elisa Bettella a , Roberta Polli a ,Giacomo Talenti b, Alberto Burlina a , Stefano Sartoria , Alessandra Murgia
  • Clinical and genetic features in pyridoxine-dependent epilepsy: a Chinese cohort study XIANRU JIAO | JIAO XUE | PAN GONG | YE WU | YUEHUA ZHANG | YUWU JIANG | ZHIXIAN YANG
  • Resultados a largo plazo en la epilepsia dependiente de piridoxina LEVINUS UN LIBRO 1 | FEICO J. HALBERTSMA 1 | SASKIA HOUTERMAN 2 | RON A. WEVERS 3 | CHARLOTTE VREESWIJK 4 | CORNELIS JAKOBS 5 | EDUARD STRUYS  JOHAN H. VAN DER HOEVEN 6 |Débora A Sival 7 | MICHðL A WILLEMSEN
  • Ahmed S, DeBerardinis RJ, Ni M, Afroze B. Epilepsia dependiente de vitamina B6 debida a un defecto de la proteína transportadora de fosfato de piridoxal (PLPBP): primer informe de caso de Pakistán y revisión de la literatura. Ann Med Surg (Londres). 2020;60:721-7 [ PubMed ]
  • Akiyama T, Hyodo Y, Hasegawa K, Oboshi T, Imai K, Ishihara N, Dowa Y, Koike T, Yamamoto T, Shibasaki J, Shimbo H, Fukuyama T, Takano K, Shiraku H, Takeshita S, Okanishi T, Baba S, Kubota M, Hamano SI, Kobayashi K. El piridoxal en el líquido cefalorraquídeo puede ser un mejor indicador de la vitamina B6 dependiente epilepsia que el piridoxal 5′-fosfato. Pediatría Neurol. 2020;113:33-41. [ PubMed ]
  • Alghamdi M, Bashiri FA, Abdelhakim M, Adly N, Jamjoom DZ, Sumaily KM, Alghanem B, Arold ST. Espectro fenotípico y molecular de la deficiencia de piridoxamina-5′-fosfato oxidasa: una revisión de 87 casos de deficiencia de piridoxamina-5′-fosfato oxidasa. Clin Genet. 2021;99:99-110 [ PubMed ]
  • Al-Shekaili H, van Karnebeek C, Leavitt BR. Vitamina B6 y errores innatos del metabolismo relacionados. En: LeBlanc JG, ed. Vitaminas del complejo B: fuentes, ingestas y nuevas aplicaciones . Londres, Reino Unido: IntechOpen; 2021.
  • Alvarez FG, Guntupalli KK. Sobredosis de isoniazida: informes de cuatro casos y revisión de la literatura. Intensive Care Med. 1995;21:641-4. [ PubMed ]
  • Biehl JP, Vilter RW. Efectos de la isoniazida en el metabolismo de la piridoxina. J Am Med Assoc. 1954;156:1549-52. [ PubMed ]
  • Borst AJ, Tchapyjnikov D. B6 y sangrado: informe de un caso de toxicidad por una nueva vitamina. Pediatría. 2018;141:S430–3 [ PubMed ]
  • Coman D, Lewindon P, Clayton P, Riney K. Deficiencia de PNPO y cirrosis: ¿se está ampliando el fenotipo clínico? JIMD Rep. 2016;25:71-5 [ PubMed ]
  • Coughlin CR 2nd, Tseng LA, Abdenur JE, Ashmore C, Boemer F, Bok LA, Boyer M, Buhas D, Clayton PT, Das A, Dekker H, Evangeliou A, Feillet F, Footitt EJ, Gospe SM Jr, Hartmann H, Kara M, Kristensen E, Lee J, Lilje R, Longo N, Lunsing RJ, Mills P, Papadopoulou MT, Pearl PL, Piazzon F, Plecko B, Saini AG, Santra S, Sjarif DR, Stockler-Ipsiroglu S, Striano P, Van Hove JLK, Verhoeven-Duif NM, Wijburg FA, Zuberi SM, van Karnebeek CDM. Directrices de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia dependiente de piridoxina debida a deficiencia de semialdehído deshidrogenasa α-aminoadípica. J Hereda Metab Dis. 2021;44:178-92. [ PubMed ]
  • Dakshinamurti S, Dakshinamurti K. Vitamina B6. En: Rucker RB, Zempleni J, Suttie JW, McCormick DB, eds. Manual de vitaminas . 4ª edición. Boca Ratón, FL: CRC Press; 2007.
  • Darin N, Reid E, Prunetti L, Samuelsson L, Husain RA, Wilson M, El Yacoubi B, Footitt E, Chong WK, Wilson LC, Prunty H, Pope S, Heales S, Lascelles K, Champion M, Wassmer E, Veggiotti P, de Crécy-Lagard V, Mills PB, Clayton PT. Las mutaciones en PROSC alteran la homeostasis celular del fosfato de piridoxal y causan epilepsia dependiente de la vitamina B6. Am J Hum Genet. 2016;99:1325-37 [ PubMed ]
  • Donald P, McIlleron H. Capítulo 59: Medicamentos antituberculosos. En: Schaaf HS, Zumla AI, Grange JM, Raviglione MC, Yew WW, Starke JR, Pai M, Donald PR, eds. Tuberculosis: una referencia clínica completa. Ámsterdam, NL: Elsevier; 2009:608-17.
  • Donald PR. Concentraciones de agentes antituberculosos en el líquido cefalorraquídeo en adultos y niños. Tuberculosis (Edinb). 2010;90:279-92. [ PubMed ]
  • Du X, Chen Y, Zhao Y, Luo W, Cen Z, Hao W. Respuesta dramática a la piridoxina en una niña con epilepsia de ausencia con ataxia causada por una mutación de novo CACNA1A. Seizure. 2017;45:189-191. [ PubMed ]
  • Espinoza AC, Wright MA, Candee MS, Trandafir C, Nelson GR. Neurología infantil: epilepsia dependiente de vitamina B6 de aparición tardía identificada mediante secuenciación rápida del genoma. Neurología. 2021;96:911-14. [ PubMed ]
  • Footitt EJ, Heales SJ, Mills PB, Allen GF, Oppenheim M, Clayton PT. Piridoxal 5′-fosfato en el líquido cefalorraquídeo; factores que afectan la concentración. J Inherit Metab Dis. 2011;34:529-38. [ PubMed ]
  • Hartmann H, Fingerhut M, Jakobs C, Plecko B. Estado epiléptico en un neonato tratado con piridoxina debido a un riesgo de recurrencia familiar por deficiencia de antiquitina: ¿toxicidad por piridoxina? Dev Med Child Neurol. 2011;53:1150-3. [ PubMed ]
  • Heath O, Pitt J, Mandelstam S, Kuschel C, Vasudevan A, Donoghue S. Epilepsia dependiente de vitamina B6 de inicio temprano debido a variantes patógenas de PLPBP en un bebé prematuro: informe de un caso y revisión de la literatura. JIMD Rep. 2020;58:3-11 [ PubMed ]
  • Hoytema van Konijnenburg EMM, Wortmann SB, Koelewijn MJ, Tseng LA, Houben R, Stöckler-Ipsiroglu S, Ferreira CR, van Karnebeek CDM. Trastornos metabólicos hereditarios tratables que causan discapacidad intelectual: revisión de 2021 y aplicación digital. Orphanet J enfermedades raras. 2021;16:170 [ PubMed ]
  • Jensen KV, Frid M, Stödberg T, Barbaro M, Wedell A, Christensen M, Bak M, Ek J, Madsen CG, Darin N, Grønborg S. Errores de diagnóstico en la epilepsia dependiente de vitamina B6 causada por mutaciones en el gen PLPBP. Representante JIMD 2019;50:1-8 [ PubMed ]
  • Jiao X, Xue J, Gong P, Wu Y, Zhang Y, Jiang Y, Yang Z. Características clínicas y genéticas en la epilepsia dependiente de piridoxina: un estudio de cohorte chino. Dev Med Child Neurol. 2020;62:315-21. [ PubMed ]
  • Johannsen J, Bierhals T, Deindl P, Hecher L, Hermann K, Hempel M, Kloth K, Denecke J. Agrupamientos excesivos de convulsiones en una epilepsia por lo demás bien controlada como posible sello distintivo de una epilepsia sensible a la vitamina B6 no tratada debido a una variante homocigótica de PLPBP sin sentido. J Pediatr Genet. 2019;8:222-5 [ PubMed ]
  • Johnstone DL, Al-Shekaili HH, Tarailo-Graovac M, Wolf NI, Ivy AS, Demarest S, Roussel Y, Ciapaite J, van Roermund CWT, Kernohan KD, Kosuta C, Ban K, Ito Y, McBride S, Al-Thihli K, Abdelrahim RA, Koul R, Al Futaisi A, Haaxma CA, Olson H, Sigurdardottir LY, Arnold GL, Gerkes EH, Boon M, Heiner-Fokkema MR, Noble S, Bosma M, Jans J, Koolen DA, Kamsteeg EJ, Drögemöller B, Ross CJ, Majewski J, Cho MT, Begtrup A, Wasserman WW, Bui T, Brimble E, Violante S, Houten SM, Wevers RA, van Faassen M, Kema IP, Lepage N; Care4Rare Canada Consortium, Lines MA, Dyment DA, Wanders RJA, Verhoeven-Duif N, Ekker M, Boycott KM, Friedman JM, Pena IA, van Karnebeek CDM. Deficiencia de PLPHP: perspectivas clínicas, genéticas, bioquímicas y mecanicistas. Brain. 2019;142:542-59 [ PubMed ]
  • Jónsson H, Sulem P, Kehr B, Kristmundsdottir S, Zink F, Hjartarson E, Hardarson MT, Hjorleifsson KE, Eggertsson HP, Gudjonsson SA, Ward LD, Arnadottir GA, Helgason EA, Helgason H, Gylfason A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Rafnar T, Frigge M, Stacey SN, Th Magnusson O, Thorsteinsdottir U, Masson G, Kong A, Halldorsson BV, Helgason A, Gudbjartsson DF, Stefansson K. Influencia de los padres en las mutaciones de novo de la línea germinal humana en 1.548 tríos de Islandia. Naturaleza. 2017;549:519-22. [ PubMed ]
  • Kalser J, Plecko B, Giuliano F, Bölsterli BK. Un caso de trastorno dependiente de la vitamina B6 que se presenta con movimientos anormales de ojos y cabeza y espasmos infantiles sin hipsarritmia. Neuropediatría. 2022;53:S1-S6. [ PubMed ]
  • Kernohan KD, Hartley T, Naumenko S, Armour CM, Graham GE, Nikkel SM, Lines M, Geraghty MT, Richer J, Mears W, Boycott KM, Dyment DA. Claridad diagnóstica de la secuenciación del exoma después de una prueba de panel completa negativa en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Am J Med Genet A. 2018;176:1688-91. [ PubMed ]
  • Klotz KA, Lemke JR, Korinthenberg R, Jacobs J. Epilepsia sensible a la vitamina B6 debido a una nueva mutación KCNQ2. Neuropediatría. 2017;48:199-204. [ PubMed ]
  • Koul R, Alfutaisi A, Abdelrahim R, Altihilli K. Convulsiones que responden a la piridoxina: más allá de la aldehído deshidrogenasa 7A1. J Neurosci Rural Pract. 2019;10:613-16 [ PubMed ]
  • Kuhrau S, Boykin T, Rech MA. Actividad convulsiva inducida por D-cicloserina en el servicio de urgencias: informe de un caso. J Pharm Pract. 2023;36:716-18. [ PubMed ]
  • Lee YP, Kim DW, Lee MJ, Jeong MS, Kim SY, Lee SH, Jang SH, Park J, Kang TC, Won MH, Cho SW, Kwon OS, Eum WS, Choi SY. Piridoxal-5′-fosfato fosfatasa (PLPP) del cerebro humano: transducción proteica de PEP-1-PLPP en células PC12. BMB Rep. 2008;41:408-13. [ PubMed ]
  • Mathis D, Abela L, Albersen M, Bürer C, Crowther L, Beese K, Hartmann H, Bok LA, Struys E, Papuc SM, Rauch A, Hersberger M, Verhoeven-Duif NM, Plecko B. El valor de los perfiles plasmáticos de vitamina B6 en las encefalopatías epilépticas de aparición temprana. J Inherit Metab Dis. 2016;39:733-41. [ PubMed ]
  • Matsui MS, Rozovski SJ. Interacción fármaco-nutriente. Clin Ther. 1982;4:423-40. [ PubMed ]
  • McLean H, Palmquist R, Nadauld LD, Malone Jenkins S, Bonkowsky J, Filloux F. Al límite: una odisea diagnóstica. Clin Case Rep. 2022;10:e05688 [ PubMed ]
  • Mefford HC, Cook J, Gospe Jr SM. Epilepsia debida a la deleción del subtelómero 20q13.33 que se hace pasar por epilepsia dependiente de piridoxina. Am J Med Genet A. 2012;158A:3190-5. [ PubMed ]
  • Mills PB, Camuzeaux SSM, Footitt EJ, Mills KA, Gissen P, Fisher L, Das KB, Varadkar SM, Zuberi S, McWilliam R, Stödberg T, Plecko B, Baumgartner MR, Maier O, Calvert S, Riney K, Wolf N, Livingston JH, Bala P, Morel CF, Feillet F, Raimondy F, Del Giudice E, Chong WK, Pitt M, Clayton PT. Epilepsia debida a mutaciones de PNPO: el genotipo, el entorno y el tratamiento afectan la presentación y el pronóstico. Brain. 2014;137:1350-60 [ PubMed ]
  • Mittal RR, Manokaran RK, James S. Causa tratable de convulsiones refractarias en un lactante con una nueva mutación. J Pediatr Neurosci. 2021;16:69-70 [ PubMed ]
  • Mohamed-Ahmed AH, Wilson MP, Albuera M, Chen T, Mills PB, Footitt EJ, Clayton PT, Tuleu C. Calidad y estabilidad de las preparaciones extemporáneas de fosfato de piridoxal utilizadas en el tratamiento de la epilepsia pediátrica. J Pharm Pharmacol. 2017;69:480-8. [ PubMed ]
  • Nichols TW Jr, Gaiteri C. Pie de Morton y deficiencia de piridoxal 5′-fosfato: rasgos genéticamente vinculados. Med Hypotheses. 2014;83:644-8. [ PubMed ]
  • Pal M, Lace B, Labrie Y, Laflamme N, Rioux N, Setty ST, Dugas MA, Gosselin L, Droit A, Chrestian N, Rivest S. Una mutación fundadora en el gen PLPBP en familias de la región de Saguenay-Lac-St-Jean afectadas por una epilepsia dependiente de piridoxina. JIMD Rep. 2021;59:32-41. [ PubMed ]
  • Plecko B, Struys EA, Jakobs C. Trastornos dependientes y sensibles a la vitamina B6 . En: Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi Vici C, eds. Guía del médico para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de enfermedades metabólicas hereditarias . Berlín: Springer; 2014:179-90.
  • Plecko B, Zweier M, Begemann A, Mathis D, Schmitt B, Striano P, Baethmann M, Vari MS, Beccaria F, Zara F, Crowther LM, Joset P, Sticht H, Papuc SM, Rauch A. Confirmación de mutaciones en PROSC como una nueva causa de epilepsia dependiente de vitamina B6 . J Med Genet. 2017;54:809-14. [ PubMed ]
  • Porri S, Fluss J, Plecko B, Paschkle E, Korff CM, Kern I. Resultado positivo tras el diagnóstico y tratamiento tempranos de la deficiencia de piridox(amina) 5′-fosfato oxidasa: informe de un caso. Neuropediatrics. 2014;45:64–8. [ PubMed ]
  • Reid ES, Williams H, Le Quesne Stabej P, James C, Ocaka L, Bacchelli C, Footitt EJ, Boyd S, Cleary MA, Mills PB, Clayton PT. Convulsiones debidas a una mutación de KCNQ2: tratamiento con vitamina B6. JIMD Rep. 2016;27:79-8 [ PubMed ]
  • Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, et al. Estándares y pautas para la interpretación de variantes de secuencia: una recomendación de consenso conjunta del Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular. Genet Med. 2015;17:405-24. [ PubMed ]
  • Rumsby PC, Shepherd DM. Efecto de la penicilamina, la hidralacina y la fenelcina en la función del piridoxal-5′-fosfato. Br J Pharmacol. 1979;67:453P-454P [ PubMed ]
  • Shigetomi S, Kuchel O. La descarboxilación defectuosa de 3,4-dihidroxifenilalanina a dopamina en pacientes hipertensos tratados con hidralazina puede remediarse con piridoxina. Am J Hypertens. 1993;6:33-40. [ PubMed ]
  • Shiraku H, Nakashima M, Takeshita S, Khoo CS, Haniffa M, Ch’ng GS, Takada K, Nakajima K, Ohta M, Okanishi T, Kanai S, Fujimoto A, Saitsu H, Matsumoto N, Kato M. Las mutaciones de PLPBP causan fenotipos variables de encefalopatía epiléptica y del desarrollo. Epilepsia abierta. 2018;3:495-502. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]
  • Snider DE Jr. Suplementación con piridoxina durante el tratamiento con isoniazida. Tubercle. 1980;61:191-6. [ PubMed ]
  • Sorolla MA, Rodríguez-Colman MJ, Tamarit J, Ortega Z, Lucas JJ, Ferrer I, Ros J, Cabiscol E. La oxidación de proteínas en la enfermedad de Huntington afecta la producción de energía y el metabolismo de la vitamina B6. Free Radic Biol Med. 2010;49:612-21. [ PubMed ]
  • Standal BR, Kao-Chen SM, Yang GY, Char DF. Cambios tempranos en el estado de piridoxina de pacientes que reciben terapia con isoniazida. Am J Clin Nutr. 1974;27:479-84. [ PubMed ]
  • Stockler S, Plecko B, Gospe SM Jr, Coulter-Mackie M, Connolly M, van Karnebeek C, Mercimek-Mahmutoglu S, Hartmann H, Scharer G, Struijs E, Tein I, Jakobs C, Clayton P, Van Hove JL. Epilepsia dependiente de piridoxina y deficiencia de antiquitina: características clínicas y moleculares y recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Mol Genet Metab. 2011;104:48-60. [ PubMed ]
  • Stolwijk NN, Brands MM, Smit LS, van der Wel V, Hollak CEM, van Karnebeek CD. Una vitamina al día mantiene alejado al médico: la necesidad de piridoxal-5′-fosfato de alta calidad. Eur J Paediatr Neurol. 2022;39:25-9. [ PubMed ]
  • Struys EA, Nota B, Bakkali A, Al Shahwan S, Salomons GS, Tabarki B. Epilepsia dependiente de piridoxina con semialdehído α-amino adípico elevado en orina en deficiencia de cofactor de molibdeno. Pediatría. 2012;130:e1716-9. [ PubMed ]
  • Sudarsanam A, Singh H, Wilcken B, Stormon M, Arbuckle S, Schmitt B, Clayton P, Earl J, Webster R. Cirrosis asociada al tratamiento con piridoxal 5′-fosfato de la deficiencia de piridox(am)ina 5′-fosfato oxidasa. JIMD Rep. 2014;17:67-70 [ PubMed ]
  • Tremiño L, Forcada-Nadal A, Rubio V. Perspectivas sobre la epilepsia dependiente de vitamina B6 debida a mutaciones sin sentido de PLPBP (anteriormente PROSC). Hum Mutat. 2018;39:1002-13. [ PubMed ]
  • Tu JB, Blackwell RQ, Cooper WC, Chen YH. Estudios del antagonismo de la piridoxal-penicilamina en humanos. Biochem Pharmacol. 1964;13:1527-35. [ PubMed ]
  • van Karnebeek CDM, Ramos RJ, Wen XY, Tarailo-Graovac M, Gleeson JG, Skrypnyk C, et al Las mutaciones bialélicas de GOT2 causan una encefalopatía tratable relacionada con la lanzadera de malato-aspartato. Soy J Hum Genet. 2019;105:534-48.  [ PubMed ]
  • Ware TL, Earl J, Salomons GS, Struys EA, Peters HL, Howell KB, Pitt JJ, Freeman JL. Fenotipos típicos y atípicos de la deficiencia de PNPO con niveles elevados de piridoxamina en el LCR y el plasma durante el tratamiento. Dev Med Child Neurol. 2014;56:498-502. [ PubMed ]
  • Wason S, Lacouture PG, Lovejoy FH Jr. Tratamiento de la sobredosis de isoniazida con una dosis alta de piridoxina. JAMA. 1981;246:1102-4. [ PubMed ]
  • Webster R, Sankaran BP, Stormon M, Thomas G, Shun A, Mills P, Clayton P, Bandokar S, Bhattacharya K. Trasplante de hígado en la deficiencia de PNPO: desafíos de manejo y lecciones biológicas. J Inherited Metab Dis. 2021:44.
  • Wilson MP, Plecko B, Mills PB, Clayton PT. Trastornos que afectan el metabolismo de la vitamina B6. J Inherit Metab Dis. 2019;42:629–46. [ PubMed ]