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Asociación sin ánimo de lucro, inscrita en el Registro Nacional de Asociaciones con el número 613.620. Pertenece a FEDER, Federación Española de Enfermedades Raras que une a toda la comunidad de familias con enfermedades poco frecuentes en España; y a FEEHM, Federación Española de Enfermedades Metabólicas Hereditarias.

 

CRISTINA VICENTE CARPIO ACIDURIA GLUTÁRICA 1

b

Régimen de emergencia Cristina Vicente

Guía para padres

Protocolo de Urgencias 12 de octubre

Protocolo de urgencias 12 de octubre

RECOMENDACIONES GA1 2022

Artículo de consenso internacional

PROTOCOLO URGENCIAS

Beatriz Casado Verrier

VALORACIÓN NEUROCOGNITIVA

Dra Berta Zamora

CRISTINA VICENTE

ACIDURIA GLUTÁRICA TIPO 1 

IMPULSIVIDAD

DIAGNÓSTICO POR CRIBADO NEONATAL

RNM  2022 quistes aracnoideos en fosas craneales medias, displasia opercular, lesión crónica bilateral de ambos lenticulares

ESTUDIO NEUROCOGNITIVO:

  • Déficits en: funciones ejecutivas, motricidad fina, atención sostenida, impulsividad
  • Déficits atencionales y del funcionamiento ejecutivo
  • Trastorno visuocognitivio Grado moderado
  • Disfunción motriz, movimientos anormales, discinesias

EN TRATAMIENTO CON

  • Dieta especial baja en proteínas y alta en calorías
  • CARNICOR solución 300 mg/ml: 4 ml cada 12 h VO  (NOCHE Y COMIDA)
  • DECORENONE ampollas de 50 mg 3-3-3 VO (DESAYUNO, COMIDA Y NOCHE)
  • L-ARGININA NM frascos 5 gr/20 ml: 8 ml cada 6 h (DESAYUNO, COMIDA, MERIENDA, NOCHE)
  • METILFENIDATO 1 pastilla DESAYUNO
  • Portadora de gastrostomía desde octubre de 2013 (con Fundiplicatura de Nissen)

 

HISTORIA

  • Episodio con 6 meses de crisis convulsiva vs distonía

 

  • Episodio de apnea con 12 días

 

  • Múltiples ingresos por riesgo de descompensación por infección intercurrente

NUESTROS PROFESIONALES NOS LO EXPLICAN

Régimen de emergencia Cristina Vicente

Guía para padres

Protocolo de Urgencias 12 de octubre

Protocolo de urgencias 12 de octubre

INFORME NEUROCOGNITIVO

Informe neurocognitivo

INFORME NEUROLOGÍA

Infome neurología

INFORME METABÓLICAS

Informe metabólicas

ACIDURIA GLUTÁTICA TIPO 1

La Aciduria Glutárica tipo 1 (GA1-AG1) es un trastorno poco frecuente, que se engloba dentro de los errores congénitos del metabolismo de los ácidos orgánicos (OAA) o acidurias orgánicas.

Se considera una enfermedad neurometabólica o aciduria orgánica cerebral es decir una enfermedad del metabolismo cuyo órgano diana es el cerebro, con síntomas principalmente neurológicos.

Las últimas evidencias revelan, que los afectados pueden presentar afectación a otros niveles como el sistema nervioso periférico y el sistema renal.*2

Se hereda de padres a hijos como un rasgo autosómico recesivo, los dos padres deben tener una mutación para la enfermedad en el gen GCDH y transmitirla al afectado. En otras ocasiones se puede producir por una mutación «de novo», que es una alteración genética que se presenta por primera vez en un familiar como consecuencia de una variante (o mutación) en una célula germinal (óvulo o espermatozoide) de uno de sus progenitores, o de una variante que surge directamente en el cigoto durante la embriogénesis temprana.

Estas mutaciones producen deficiencia o ausencia en la actividad de la enzima glutaril-CoA deshidrogenasa (GCDH), que ayuda a descomponer los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano, que son las unidades básicas de las proteínas de los alimentos que consumen. El defecto enzimático provoca concentraciones elevadas de ácido glutárico (AG), ácido 3-hidroxi-glutárico (3-OH-AG), ácido glutacónico y glutarilcarnitina (C5D5) en los tejidos corporales.

Se incluye entre las enfermedades que se identifican mediante el cribado metabólico (prueba del talón) de los recién nacidos en algunos países, como en España.

  • Sin tratamiento, los recién nacidos con GA1 pueden no tener más síntomas al principio que una cabeza ligeramente grande (macrocefalia), debilidad muscular (hipotonía) y retraso en el desarrollo. Una infección, fiebre, reacción a una vacuna o una cirugía, pueden causar déficits neurológicos durante los seis primeros años de vida, provocados por un episodio de daño grave de los ganglios basales (crisis encefalopática con daño en el núcleo estriado del cerebro), lo que provocará una alta morbilidad y mortalidad. En algunos personas el daño cerebral puede ocurrir sin desencadenante, sin crisis clínicamente aparente a cualquier edad.

 

  • Sin embargo, si la enfermedad se diagnostica al nacer por cribado metabólico y comienza con tratamiento sin tener síntomas, el 80-90% de las personas con GA1 no desarrollarán síntomas y podrán llevar vidas saludables, ya que la lesión neurológica puede prevenirse mediante un tratamiento metabólico individualizado.  Sin embargo, el tratamiento  después del inicio de los síntomas, es menos efectivo. *1
  • Dieta baja en lisina. El tratamiento dietético es más flexible después de los 6 años de edad y debe ser supervisado por centros metabólicos especializados.*1
  • Carnitina
  • Tratamiento de emergencia intensificado en procesos agudos de catabolismo; que debe seguirse estrictamente.

QUÉ SUCEDE

En las personas con GA-1 la enzima intramitocondrial glutaril-CoA deshidrogenasa, no funciona bien o no se produce en absoluto; esto provoca la degradación incompleta de la lisina, triptófano e hidrolisina, que da lugar a niveles elevados del ácido glutárico, ácido 3-hidroxiglutárico, ácido glutacónico y glutarilcarnitina C5D5, que no pueden eliminarse y se acumulan en la sangre y la orina. Pueden afectar a la salud, el crecimiento, desarrollo y el aprendizaje.

Una ingesta superior de lisina según tolerancia individual, o debido al catabolismo durante episodios agudos de enfermedad, fiebre, intervención quirúrgica o reacción vacunal; aumentan los niveles de lisina en el cerebro y en consecuencia de los metabolitos AG, 3-OH-AG y Glutaril-CoA.

La barrera hematoencefálica «atrapa» estos metabolitos, que al acumularse afectan negativamente al metabolismo energético cerebral.

    • Glutaril-CoA inhibe el complejo 2-oxoglutarato deshidrogenasa
    • AG dificulta el transporte de ácidos dicarboxílicos entre los astrocitos y neuronas
    • AG y 3-OH-AG modulan de forma indirectala neurotransmisión del GABA y glutamato, provocando un disbalance de la neurotransmisión.
    • 3-OH-AG induce daño celular citotóxico vía los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) *2

Habitualmente las personas con GA-1 aparentemente están sanas, pero la acumulación de los tóxicos unido a diferentes procesos (situaciones que provocan estrés metabólico), puede causar episodios graves llamados crisis metabólicas.

    • Enfermedad o infección. El vómito y la diarrea son comunes y deben ser estrechamente vigilados.
    • Fiebre
    • Ayuno prolongado
    • Vacuna
    • Cirugía

El cuerpo está en equilibrio (homeóstasis), pero durante estos procesos el equilibrio se rompe, se aumenta la degradación de las proteínas, y se liberan los aminoácidos (incluídos lisina y triptófano) por la vía defectuosa; al tener la enfermedad, no tienen la enzima para degradarlos, y se acumulan los productos intermedios de esta reacción, que actúan como un tóxico que puede provocar un deterioro clínico o crisis metabólica y dañan el cerebro.

A nivel neuropatológico, las crisis encefalopáticas durante el desarrollo cerebral (habitualmente en los 6 primeros años de vida) provocan una lesión bilateral estriatal (núcleo caudado y putamen); o se desarrolla insidiosamente sin crisis clínicamente aparente. La causa de la disfunción neurológica no ha sido bien comprendida hasta el momento.

    • Etapa aguda: primeras 24 horas, con edema citotóxico dentro de los ganglios basales, escasa perfusión cerebral, y rápido tránsito de la sangre por la materia gris.
    • Etapa subaguda: 4 a 5 días después de la aparición de los síntomas clínicos, disminución de la perfusión estriatal y la captación de glucosa , y edema vasogénico.
    • Etapa crónica: de la atrofia estriatal.

La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.

Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.

 

Las variantes de inicio agudo e inicio insidioso se manifiestan durante los primeros seis años de vida, mientras que los individuos con inicio tardío con frecuencia se manifiesta durante la adolescencia o la edad adulta*1.

La crisis aguda encefalopática causa discapacidad neurológica permanente severa, particularmente un trastorno del movimiento. Sin embargo, con un tratamiento agresivo temprano pueden prevenirse las complicaciones neurológicas.

Los pacientes menores de 6 años de edad están en mayor riesgo de daño neurológico por lo que el tratamiento de los niños debe ser muy cuidadoso. El tratamiento tiene como objetivo minimizar la acumulación de metabolitos tóxicos mediante la prevención de la degradación de proteínas y promover su excreción con el uso de carnitina.

 

Las variantes de inicio agudo e inicio insidioso se manifiestan durante los primeros seis años de vida, mientras que los individuos con inicio tardío con frecuencia se manifiesta durante la adolescencia o la edad adulta*1.

PRONÓSTICO

El pronóstico depende de un diagnóstico a tiempo y de un manejo y tratamiento adecuados, tanto el tratamiento estándar como de emergencia. Ahora se considera una enfermedad tratable. En general, si el tratamiento comienza antes de tener síntomas, los niños con GA1 crecerán y se desarrollarán con normalidad.

Si no se trata de manera inmediata y adecuada, puede causar daño neurológico, que causará mayor riesgo de problemas médicos. El 80-90% de los afectados que no reciban tratamiento, desarrollarán una crisis encefalopática durante el periodo de mayor vulnerabilidad, entre los 3-36 meses; debido a una enfermedad, fiebre, intervención quirúrgica o reacción vacunal. El daño afecta principalmente al control del movimiento muscular voluntario.

Algunas personas solo se ven levemente afectadas, mientras que otras tienen problemas graves. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas aparecen por primera vez en la infancia o la primera infancia, pero en un pequeño número de individuos afectados, el trastorno se vuelve aparente por primera vez en la adolescencia o la edad adulta, o permanecen asintomáticos o con mínimas alteraciones neurológicas.

CLASIFICACIÓN

Clasificación según el inicio clínico:

  • Inicio agudo: acute onset, la más frecuente; alteración neurológica y lesión estriatal bilateral tras crisis encefalopática. Con regresión psicomotora (pérdida de los hitos del desarrollo adquiridos) y trastorno grave del movimiento. 80-90% de niños no tratados en los seis primeros años de vida.
    • Hipotonía de cuello y tronco
    • Rigidez de extremidades
    • Atetosis de manos y pies (movimientos involuntarios)
    • Pérdida de habilidades (sentarse, ponerse de pie, succión, deglución…)
  • Inicio insidioso: insidious onset, desarrollan alteración neurológica y daño estriatal sin crisis encefalopáticas de menor gravedad (habitualmente en individuos que no siguen recomendaciones dietéticas). Corresponden con el 10-20% de los afectados con síntomas. En la resonancia magnética presentan lesiones menos extensas habitualmente en la zona dorsolateral del putamen, con una fase de latencia sin síntomas tras su aparición
  • Inicio tardío: late on set, síntomas inespecíficos leves después de los seis años, sin daño del núcleo estriado. En recientes estudios se han identificado cambios en la resonancia en los altos excretores, posiblemente relacionado con una mayor acumulación intracerebral y neurotoxicidad crónica. En la resonancia magnética podemos observar lesiones en la sustancia blanca periventricular *1 y *2
    • Cefalea
    • Ataxia (control muscular deficiente que provoca movimientos torpes voluntarios)
    • Macrocefalia
    • Vértigo
    • Habilidades motoras finas reducidas
    • Desmayos después de hacer ejercicio
    • Epilepsia
    • Temblor
    • Neuropatía periférica
    • Demencia
  • Presentación como síndrome de Reye: con acidosis metabólica, hipoglucemia, fallo hepático, deterioro neurológico y coma. *2

Se han descrito  dos fenotipos bioquímicos según la excreción urinaria de metabolitos anormales, con el mismo riesgo de desarrollar daño estriatal si no se realiza el tratamiento adecuado:

  • Bajos excretores de ácido glutárico, en su mayoría portan mutaciones sin sentido (missense) en al menos un alelo GDHC, resultando en actividad enzimática residual de hasta el 30%. *1 La determinación de 3-OH-AG es más específica ya que algunos bajos excretores pueden tener los niveles de ácido glutárico en orina normales; a pesar de esto los bajos excretores pueden tener fluctuaciones de los niveles de 3-OH-AG
  • Altos excretores de ácido glutárico mayor a 100 mmol/mol creatinina.

SÍNTOMAS

Los bebés que se identifican en la prueba del talón (cribado metabólico) en el recién nacido, pueden comenzar el tratamiento antes de que comiencen los signos, y el 80-90% no desarrollarán ningún síntoma.

La gravedad de GA-1 varía mucho para cada individuo. Los síntomas y el tratamiento varían en diferentes personas con la misma enfermedad; generalmente comienzan en la infancia o la niñez temprana, pero a veces los síntomas comienzan en la adolescencia o la edad adulta y puede presentar muchos de estos signos o ninguno. En algunos casos, no desarrolla ningún síntoma, incluso si no recibe tratamiento, y solo se detectan después de diagnosticar a un hermano o hermana, o de forma casual.

Si GA1 no se trata, generalmente como resultado de una enfermedad aguda, una infección, fiebre, vacuna o intervención quirúrgica por lo general, el 80 ó 90% de los bebes desarrollarán trastornos neurológicos entre los 3 y 36 meses de edad; después de una descompensación metabólica causará una crisis encefalopática aguda, con daño grave de los ganglios basales, disminución del tono muscular (hipotonía), pérdida de las habilidades motoras y convulsiones que dan lugar a lesiones del núcleo estriado con distonía secundaria grave y en ocasiones hemorragia subdural y retiniana.

Los síntomas pueden ser difíciles de evaluar:

  • Alrededor del 75% de los recién nacidos con GA1 tienen una gran circunferencia de la cabeza (macrocefalia), presente al nacimiento o al poco tiempo después del nacimiento.
  • Alrededor del 50% tendrá un tono muscular débil (hipotonía).
  • Falta de apetito
  • Problemas de alimentación
  • Somnolencia
  • Cansancio
  • Irritabilidad
  • Vómitos/náuseas
  • Fiebre
  • Retraso en el crecimiento
  • Retraso en el sostén cefálico
  • Músculos rígidos (espasticidad)
  • Retrasos del desarrollo
  • Retrasos al caminar y otras habilidades motoras
  • Retrasos en el aprendizaje
  • Problemas en el habla
  • Hígado grande
  • Comportamiento extraño, nerviosismo
  • Espasmos musculares
  • Falta de coordinación y equilibrio
  • Movimientos involuntarios de los brazos y las piernas (distonía): los ganglios basales son el área del cerebro que ayuda a controlar el movimiento. En algunos niños, el daño cerebral ocurrirá sin fiebre desencadenante. El daño a los ganglios basales, especialmente antes de los 6 años de edad, puede causar un trastorno del movimiento complejo, similar a la parálisis cerebral. El control del movimiento de manos, brazos, pies, piernas, cabeza y cuello puede ser muy difícil. Los movimientos pueden ser bruscos o rígidos.
  • Convulsiones: la frecuencia de epilepsia está aumentada en pacientes con Aciduria Glutárica tipo I, y en las crisis pueden ser el síntoma de presentación inicial.
  • Hay una época durante la infancia que hay mayor probabilidad de hemorragia subdural, que puede confundirse con abuso con traumatismo craneal.

El estrés repetido en el cuerpo (como infección y fiebre) puede causar que los síntomas empeoren.

Algunos estudios han demostrado que la capacidad intelectual de una persona con GA1, incluso si no se trata, no se ve afectada.

A los seis años de edad y con el tratamiento apropiado, el riesgo de crisis encefalopática disminuye.

En algunos pacientes, se desarrolla gradualmente una hipotonía y distonía sin ninguna crisis encefalopática, que es conocida como de aparición tardía o de aparición insidiosa. Pueden presentar síntomas neurológicos no específicos tales como cefaleas, vértigo, marcha atáxica transitoria, habilidades motoras finas reducidas, o desmayos después de hacer ejercicio, pero no desarrollan daño del núcleo estriado.

 

Recomendación número 3

              Fuerte recomendación para: En niños con hemorragia Subdural  (incluida la sospecha del síndrome de bebé sacudido) y / o colecciones de fluido bitemporal que sugieren hipoplasia frontotemporal y / o quistes aracnoideos, se recomienda un estudio  diagnóstico utilizando el algoritmo para el estudio diagnóstico dirigido.

            Nivel de evidencia Moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de evidencia moderada

            Relevancia clínica Alta*1

Declaración 2:

             El hallazgo de hemorragia subdural generalmente se acompaña de otras anormalidades radiológicas características de AG-I (por ejemplo hipoplasia frontotemporal, espacios de líquido  cefalorraquídeo ensanchados etc). El hallazgo aislado de hemorragia subdural sin estas anormalidades características no es sugerente de AG-I per se y no debería llevar a un estudio diagnóstico dirigido. *1

TRATAMIENTO

El tratamiento tiene como objetivo mantener las concentraciones de ácido glutárico y derivados bajos, que han demostrado reducir la frecuencia de crisis encefalopáticas agudas y trastornos del movimiento (frecuencia anterior 80-90%, ahora 10-20%). Y en consecuencia, en los diagnosticados de forma temprana, la morbilidad y mortalidad.

  • Tratamiento dietético: dieta baja en lisina, con los nutrientes y calorías suficientes para el crecimiento y el desarrollo
  • Suplementos de carnitina
  • Tratamiento de emergencia: intensificado durante el enfermedades interrecurrentes (catabolismo); es efectivo y mejora el pronóstico neurológico en aquellos individuos diagnosticados de forma temprana.

El tratamiento debe iniciarse cuando exista una gran sospecha de GA1, antes de la confirmación del diagnóstico mediante análisis de enzimas y / o mutaciones. Sin embargo, el tratamiento  después del inicio de los síntomas, es menos efectivo. El tratamiento es individualizado, adaptándose a las características de cada niño, lo que puede recomendarse para algunos niños para otros no es adecuado. El tratamiento dietético es mas flexible después de los 6 años de edad y debe ser supervisado por centros metabólicos especializados.

 

El desarrollo y evaluación de planes de tratamiento, el entrenamiento y educación de los individuos afectados y sus familias, y evitar efectos adversos del tratamiento dietético (por ejemplo malnutrición, retraso del crecimiento) requieren la experiencia de centros metabólicos especializados, incluyendo especialistas en enfermedades metabólicas heredadas, consejo genético, nutricionistas, enfermeras, fisopterapeutas, terapeutas ocupacionales, logopedas, psicólogos, y trabajadores sociales. El seguimiento regular en centros expertos en metabolismo aumenta significativamente la probabilidad de un curso de la enfermedad asintomático. *1

 

Se sugiere que la terapia temprana con glucosa intravenosa, durante las enfermedades en los dos primeros años de vida, es la única intervención claramente neuroprotectora en GA1*1

 

Dieta

El objetivo de la dieta es evitar la acumulación de las proteínas que no puede descomponer, pero aporta los suficientes nutrientes, proteínas y energía para un crecimiento saludable.

El tratamiento dietético de la AG-I tiene como objetivo reducir la ingesta de lisina, que es cuantitativamente el aminoácido precursor más importante de los neurotóxicos ácido glutárico y ácido 3-hidroxiglutárico, a la vez que mantener una ingesta suficiente de nutrientes esenciales y sustratos energéticos. *1

  • Debe estar cuidadosamente planificada, dependerá de múltiples factores, como su edad, peso, salud general y resultados de análisis de sangre.
  • Restricción proteica de alimentos naturales: dieta constituida por alimentos bajos en lisina y triptófano. La cantidad de Lisina y/o proteínas diaria será determinada por parte de su médico o dietista, según las necesidades nutricionales y los requisitos de edad de cada persona. No se pueden eliminar todas las proteínas de la dieta, es necesita cierta cantidad de proteína para un crecimiento y desarrollo normal. A pesar de que el cálculo directo de la ingesta de lisina en lugar de la proteína natural total, es más preciso y reduce la variabilidad diaria de ingesta de lisina a largo plazo, no contamos con el contenido de Lisina de la mayoría de los alimentos, y hace muy difícil para las familias, poder calcular la ingesta diaria de Lisina en la dieta.
    • La lactancia es adecuada si el estado del bebé y de la madre lo permite. Ofreciendo la fórmula sin lisina y después la leche materna.
    • Alimentos que deberán evitarse o limitarse estrictamente:
      • Leche, queso y otros productos lácteos
      • Carne
      • Aves
      • Pescado
      • Huevos
      • Mariscos
      • Legumbres
      • Frutos secos
    • Frutas y verduras: tienen solo pequeñas cantidades de lisina y triptófano y se pueden ingerir en cantidades cuidadosamente medidas.
  • Suplementos artificiales: fórmula médica especial que contiene el nivel adecuado de aminoácidos y nutrientes. Estos suplementos se administran con el objetivo de prevenir la desnutrición al proporcionar aminoácidos esenciales y (según el producto) también minerales, oligoelementos y vitaminas.
    • En España se utilizan estas fórmulas exentas de lisina y de bajo contenido en triptófano:-
    • Y para la suplementación de las dietas hipoproteicas, se utilizan fórmulas que aportan energía sin proteínas.
  • Alimentos médicos especiales: harinas, pastas y arroz especiales bajos en proteínas, que están hechos especialmente para personas con trastornos de ácidos orgánicos.
  • Los bebés y los niños pequeños con GA-1 necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica. Sus especialistas le harán un plan de alimentación adecuado para su hijo y le indicará con qué frecuencia debe alimentarlo, incluidas las tomas nocturnas. Según sus necesidades al ir creciendo, seguirán aconsejándolo acerca de la frecuencia con la que debe comer su hijo a medida que crezca.
  • Su especialista también le dará un régimen de emergencia adaptado a sus necesidades, para que siga durante una enfermedad o cuando su hijo no quiera comer.

Los beneficios a largo plazo de la dieta especial aún no se conocen. Sin embargo, es importante seguir el plan de alimentación siempre que su médico lo aconseje *1

Debido a muchas cuestiones, si la alimentación no se puede hacer correctamente, a veces es necesaria la colocación de una sonda nasogástrica y si se prolonga en el tiempo, se practicará una gastrostomía endoscópica que permitirá llegar a un buen estado nutricional. Puede consultar nuestra Guía de Cuidados de la gastrostomía y el vídeo de recambio de botón gástrico.

Recomendación número 5

            Fuerte recomendación para: Dieta baja en lisina con administración adicional de lisina, se recomienda encarecidamente el uso de mezclas reducidas de triptófano que contengan aminoácidos esenciales para tratamiento dietético hasta los 6 años de edad.

            Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN 2++ a 4 Consistencia de evidencia alto.

            Relevancia clínica alta *1

 

Los niños con distonía severa ,o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos anti-distonía e inmovilidad. Los individuos con disponía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición debido a las discinesias orofaciales *1

Contaje en lisina

La evidencia científica pone de manifiesto, que contar en lisina es más exacto y reduce la variabilidad, que contabilizando en proteínas. Ya que la cantidad de lisina es muy variable entre los diferentes alimentos. Por ejemplo:

 

 

Contabilizando en lisina ya no se separan los alimentos por alto (origen animal), medio (cereales, legumbres y frutos secos) o bajo valor biológico (verduras y frutas). De lo que resulta una dieta más rígida y difícil de combinar.

Contando en lisina no hay por qué alcanzar unos valores determinados de cada grupo y no hay alimentos prohibidos (los vamos a restringir por la cantidad de lisina según cuánto coma el afectado).

 

 

Para calcular alimentos procesados usaremos la siguiente tabla según su composición y en qué orden aparezcan los alimentos, traducida de la guía alemana de padres y afectados con GA1.

Teniendo en cuenta que las trazas no se contabilizan y considerando bajo porcentaje cuando se encuentra en a partir del cuarto o quinto lugar en la lista de ingredientes o alto porcentaje si está en segundo o tercer lugar.

 

 

Podéis consultar las diapositivas y las tablas completas en la entrada de blog y en los recursos nutricionales.

  • Las legumbres que son ricos en hidratos de carbono

  • Los frutos secos, que se pueden diferenciar en dos grupos por la cantidad de lisina.
  •  Los cereales contienen poca lisina y son calóricos.

 

Riboflavina

Riboflavina es una vitamina/cofactor de la enzima deficitaria, que ayuda al cuerpo a procesar las proteínas. No hay pruebas sólidas de que mejore el resultado neurológico de esta enfermedad.

«Aunque algunos individuos afectados pueden mostrar mejora bioquímica después del suplemento con riboflavina, no hay evidencia de que la riboflavina mejore el pronóstico clínico. No hay protocolos estandarizados para evaluar la respuesta a riboflavina, y no se puede predecir mediante análisis de mutación. La riboflavina también causa efectos gastrointestinales adversos tales como nausea y dolor abdominal».

Carnitina

Suplemento L-carnitina es una sustancia segura y natural que ayuda a las células del cuerpo a generar energía y a eliminar residuos dañinos. Se receta para para prevenir el agotamiento secundario de carnitina, facilitar la producción del C5DC no tóxico, y para reponer la coenzima A intracelular libre.

Potencia un mecanismo fisiológico de detoxificación y previene la depleción secundaria de carnitina libre. Contribuye a reducir el riesgo de daño estriatal en individuos presintomáticos y reduce la mortalidad en pacientes sintomáticos *2

«Se considera que los suplementos de L-carnitina contribuyen a reducir el riesgo de daño del núcleo estriado en individuos diagnosticados de forma temprana y reduce la tasa de mortalidad en individuos con AG-I sintomática. Aunque no existen estudios aleatorizados controlados que demuestren un efecto positivo de la carnitina en el pronóstico clínico, generalmente se recomienda el suplemento de carnitina de por vida.  Con frecuencia se utiliza una dosis oral inicial de 100 mg de L-carnitina/Kg al día dividido en tres dosis, y después se ajusta de forma individual para mantener una concentración de L-carnitina libre en plasma dentro del rango normal. Puede ser necesario reducir la dosis debido a efectos adversos, tales como diarrea y olor a pescado».

La deplección  secundaria de carnitina en plasma ocurre con frecuencia en individuos con AG-I no tratados, pero se desconocen las concentraciones intracelulares de carnitina. La conjugación de carnitina con el ácido glutárico resulta en la formación de glutarilcarnitina no tóxica, y se propone que reduce la reserva intracelular de coenzima A a través de la acumulación creciente de glutaril-coenzima A. Esto resulta en una deplección secundaria de carnitina, que se puede compensar mediante suplementos orales de carnitina, como ha sido demostrado en un modelo de ratón. Se considera que los suplementos de L-carnitina contribuyen a reducir el riesgo de daño del núcleo estriado en individuos diagnosticados de forma temprana y reduce la tasa de mortalidad en individuos con AG-I sintomática. Aunque no existen estudios aleatorizados controlados que demuestren un efecto positivo de la carnitina en el pronóstico clínico, generalmente se recomienda el suplemento de carnitina de por vida.  Con frecuencia se utiliza una dosis oral inicial de 100 mg de L-carnitina/Kg al día dividido en tres dosis, y después se ajusta de forma individual para mantener una concentración de L-carnitina libre en plasma dentro del rango normal. Puede ser necesario reducir la dosis debido a efectos adversos, tales como diarrea y olor a pescado.Un estudio experimental demostró una producción aumentada de N-oxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito aterogénico de carnitina que se forma por el metabolismo de la microbiota intestinal, después de la ingesta de carnitina en carne roja. Se desconoce si el suplemento con carnitina a largo plazo está asociado con ateroesclerosis en AG-I. Actualmente se cree que el beneficio del suplemento con carnitina sobrepasa los potenciales riesgos.

Recomendación número 7

Recomendación para: La L-carnitina debe complementarse con el objetivo de mantener la concentración de L-carnitina libre en plasma normal.
Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de la evidencia alto.
Relevancia clínica alta

Arginina

Se ha propuesto que la reducción del transporte de lisina a través de la barrera hematoencefálica causado por la arginina, la cual compite con lisina por el transporte a través de CAT1, puede ser utilizada para el tratamiento, esta estrategia se ha llamado tratamiento dietético complementario. 

 Los estudios en un modelo animal de ratón mostraron que el suplemento con arginina puede reducir la concentración cerebral de metabolitos neurotóxicos (ácido glutárico y 3-hidroxiglutárico) pero sólo si se administra a dosis supra-fisiológicas. En el mismo estudio se encontró que una dieta baja en lisina era mucho más efectiva en reduciendo los niveles cerebrales de metabolitos neurotóxicos. La evidencia es insuficiente como para apoyar el suplemento con dosis altas de arginina oral añadida o en sustitución del uso de AAM libres de lisina, reducidos en triptófano y con contenido de arginina.

Durante enfermedades agudas se han reportado concentraciones plasmáticas reducidas de arginina en algunos individuos con AG-I. Sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo es desconocida, y los niveles bajos de arginina en plasma son un fenómeno común durante las enfermedades agudas independientemente de AG-I, debido a un mayor uso de arginina por las vías de arginasa y óxido nítrico. No hay evidencia para el tratamiento con arginina intravenosa durante las enfermedades agudas en AG-I.

Declaración 3:

                        No existe evidencia de que el tratamiento de mantenimiento con suplementos orales de arginina en altas dosis o de que el uso de arginina intravenosa como tratamiento de emergencia sea beneficioso. Por este motivo, la ingesta de arginina debe ser proporcionada mediante los AAM     libres en lisina, reducidos entre triptófano y con contenido de arginina, y mediante proteínas      naturales dentro de una dieta equilibrada baja en lisina. *1

Coenzima Q10

Algunos pacientes presentan déficit de coenzima Q10 en suero o linfocitos lo que refleja la presencia de una disfunción mitocondrial secundaria. Se puede suplementar en estos casos a una dosis de 5-15 mg/kg/día *2

Evitar el ayuno

Los bebés y niños pequeños con GA-1 necesitan comer con frecuencia para evitar una crisis metabólica. Su médico metabólico le dirá con qué frecuencia necesita alimentar a su hijo. En general, a menudo se sugiere que los bebés sean alimentados cada cuatro a seis horas. Algunos bebés necesitan comer con más frecuencia. Es importante que los bebés sean alimentados durante la noche. Es posible que necesiten despertarse para comer si no se despiertan solos. Su médico metabólico y dietista le proporcionarán un plan de alimentación apropiado y continuará aconsejándole sobre la frecuencia con que su hijo debe comer a medida que envejece.

Tratamiento dietético después de los 6 años

La eficacia del tratamiento dietético después de los seis años no ha sido sistemáticamente estudiado. Sin embargo, debido a que el curso clínico es desconocido, es aconsejable continuar una ingesta controlada de proteínas con proteínas naturales de bajo contenido en lisina y evitar comidas ricas en lisina después de los seis años de edad. Para prevenir problemas del crecimiento o malnutrición, el cambio de una dieta baja en lisina a una dieta de proteínas controladas después de los 6 años de edad, debe ir acompañado de consejo dietético de forma regular.

Recomendación número 6

             Recomendación para: Después de los 6 años de edad, el tratamiento dietético debe seguir una adaptación por edad, protocolo controlado con proteínas basado en niveles seguros para la ingesta de proteínas. Los cambios dietéticos deben ir acompañados de consejos dietéticos regulares.

            Nivel de evidencia: moderado SIGN 2+ a 4. Consistencia de la evidencia alta.

            Relevancia clínica Alta

Recomendación número 9:

             Recomendación para investigación Tratamiento de emergencia en niños después de los 6 años de edad debe considerarse durante una enfermedad grave o manejo perioperatorio y realizado de manera similar al grupo de edad de 0-6 años, con adaptación individual.

            Nivel de evidencia bajo (SIGN nivel 3).

            La consistencia de la evidencia es baja.

            Relevancia clínica: Moderado.

Tratamiento de emergencia

Se debe de aplicar el tratamiento de emergencia temprano ante episodios agudos, vacunación, cirugía, fiebre…. El tratamiento de rutina no protege contra las crisis encefalopáticas, por lo que es fundamental utilizar un protocolo intensificado de emergencia cuando se considere que el paciente está en riesgo. La decisión de instituir un tratamiento de emergencia debe tomarse muy libremente con un bajo índice de sospecha. El seguimiento de las recomendaciones para el tratamiento de emergencia es indispensable para prevenir un daño neuronal y la distonía secundaria subsiguiente.

 

 

El tratamiento de mantenimiento por si sólo no es suficiente para evitar las crisis encefalopáticas, por ello es importante un protocolo de tratamiento intensificado de emergencia si los individuos afectados están en riesgo de catabolismo debido a enfermedades febriles, reacciones febriles a vacunas, o durante periodos de ayuno perioperativos/peri-intervención. Un tratamiento de emergencia inadecuado o retrasado resulta en un alto riesgo de daño del núcleo estriado y distonía. El tratamiento de emergencia se debe iniciar sin demora, con su sospecha clínica baja, y con una intensificación paulatina *1

 

El tratamiento de emergencia sigue los principios elementales de tratamiento por intoxicación en enfermedades metabólicas:

 

 

  • Incrementar el suministro de energía (20-100% por encima de la IDR):  prevenir o revertir el estado catabólico mediante una ingesta de alta energía (además de insulina en caso de hiperglucemia y/o lípidos si es necesario)
  • La eliminación de proteínas naturales durante 24-48 horas seguida de una reintroducción gradual. Reducir la producción de ácido glutárico y 3-hidroxi-glutárico neurotóxico mediante reducción u omision de proteínas naturales durante 24-48 horas
  • Duplicación de la suplementación de L-carnitina: apoyar los mecanismos fisiológicos de detoxificación y prevenir deplección secundaria de carnitina mediante suplementos de carnitina.
  • Tratamiento de emergencia en domicilio: se recomienda un periodo de hasta 12 horas si se encuentra clínicamente bien a pesar de una enfermedad infecciosa, o una reacción febril a vacunas, y
      • Si la temperatura es menor de 38°, tolera la dieta y no hay síntomas de alarma (alteración del nivel de conciencia, distonía, vómitos, irritabilidad, hipotonía) vigilar estrechamente.
      • Si la temperatura es mayor 38,° se deben administrar antipiréticos como paracetamol, o ibuprofeno. Si el tratamiento de emergencia ambulatorio puede ser llevado a cabo adecuadamente, y el niño no desarrolla síntomas de alarma, el tratamiento de mantenimiento debe ser reintroducido de forma paulatina durante las siguientes 48-72 horas.

 

 

  • Tratamiento de emergencia hospitalario: Si hay síntomas de alarma como vómito repetidos, diarrea, ingesta reducida, temperatura alta, o signos neurológicos sospechosos, los individuos deben ser inmediatamente trasladados al hospital o centro metabólico más cercano para comenzar el tratamiento de emergencia. Control estricto de la glucosa, pH, balance de electrolitos y fluidos, así como del estado de la urea y el hígado mediante un equipo interdisciplinar experto, a través de fluidos intravenosos cuando sea necesario el ingreso hospitalario. En los periodos de vómitos recurrentes, diarrea, y/o ingesta reducida de nutrientes y fluidos,  los afectados con GA1, están en riesgo de deshidratación y de desequillibrio electrolítico; aumentando el riesgo de crisis encefalopática. También se recomienda seguimiento de los niveles de creatina quinasa durante estos periodos.

 

 

 

Recomendación número 8

            Fuerte recomendación para: Se recomienda encarecidamente comenzar el tratamiento de emergencia sin demora y realizar agresivamente durante una enfermedad febril, reacciones febriles a vacunaciones o manejo perioperatorio dentro del período vulnerable de lesión estriatal (hasta la edad de 6 años).

            Nivel de evidencia: alto a moderado SIGN level 2++ a 3. Consistencia de evidencia alta.

            Relevancia clínica muy alta *1

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COMPLICACIONES

Las principales complicaciones neurológicas de la AG-I son el desarrollo de  trastorno del movimiento distónico y hemorragia subdural. También hay frecuencia aumentada de epilepsia.

Recomendación número 10

             Fuerte recomendación: Complicaciones neurológicas (epilepsia, desorden del movimiento) o neuroquirúrgicas (hemorragia subdural) deben ser atendidas por  un neuropediatra y/o neurocirujano, en colaboración con el especialista en metabolismo.

            Nivel de evidencia: moderado SIGN  level 2- a 3

            Relevancia clínica: Alta

Distonía

Los individuos que se adhieren a las recomendaciones de tratamiento raramente desarrollan distonía (5%), mientras que la no adherencia al tratamiento aumenta la tasa a un 44% y la no adherencia al tratamiento de emergencia aumenta la tasa al 100%. *1

Los trastornos del movimiento en GA-I son muy difíciles de tratar, y existe poca evidencia en cuanto a la efectividad de diferentes fármacos. Estudios previos han demostrado que el baclofeno y las benzodiazepinas son beneficiosos en la mayoría de los pacientes sintomáticos y se recomiendan para el tratamiento de primera línea. El uso de ácido valproico debe evitarse.

Los niños con distonía severa o estatus distónico, pueden tener una demanda de energía aumentada a pesar del tratamiento con medicamentos y la inmovilidad. Los individuos con distonía necesitan supervisión dietética intensiva para adaptar la ingesta de energía y evitar el catabolismo. Además están en riesgo de neumonía por aspiración y malnutrición si sufren discinesias orofaciales.

  • Baclofeno: junto con las benzodiazepinas, el baclofeno oral es el farmaco más utilizado y aparentemente efectivo para el tratamiento a largo plazo de los trastornos del movimiento en GA1. El baclofeno administrado de forma intratecal se ha utilizado con éxito en individuos con GA1 y distonía severa. En niños con hipotonía axial, el uso de baclofeno puede estar limitado ya que empeora el tono muscular. Junto con las benzodiazepinas, el baclofeno oral (en monoterapia o terapia combinada) es el farmaco más ampliamente utilizado y aparentemente efectivo para el tratamiento a largo plazo de los trastornos del movimiento en AG-I, y debe ser utilizado en dosis acordes a las recomendaciones generales. El baclofeno administrado de forma intratecal se ha utilizado con éxito en individuos con AG-I y distonía severa. En niños más jóvenes con prominente hipotonía axial, el uso de baclofeno puede estar limitado por el empeoramiento de un tono muscular reducido.
  • Benzodiazepinas: diazepam y clonazepam. En individuos con síntomas variables, la dosis diaria puede ser ajustada dentro de un determinado rango; a veces puede ser necesario un tratamiento de forma intermitente. La Zopiclona ha demostrado efectos positivos en algunos individuos afectados al reducir la proporción de  trastornos del movimiento y el tono muscular general. Si el tratamiento con baclofeno o benzodiazepinas no es efectivo, o si presentan efectos adversos, se debe considerar como segunda línea los fármacos anticolinérgicos.El diazepam y clonazepam han mostrado efectos positivos en más del 90% de los individuos sintomáticos. Las dosis deben ser administradas acorde a las recomendaciones generales. En individuos con síntomas variables, la dosis diaria puede ser ajustada dentro de un determinado rango. Para prevenir la taquifilaxia puede ser necesario un tratamiento de forma intermitente. La Zopiclona, una ciclopirrolona utilizada como fármaco hipnótico principalmente en distonía no metabólica, ha demostrado efectos positivos en algunos individuos afectados al reducir la proporción de  trastornos del movimiento hipercinéticos y el tono muscular general, debido a sus cualidades sedativas, hipnóticas, ansiolíticas y relajante muscular. En contraste a las otras benzodiazepinas, su efecto farmacodinámico está mediado por el receptor de ácido gamma-aminobutirico A (GABA-A, subunidades BZ1 y BZ2) y a la modulación del canal de cloro con un bajo riesgo de desarrollar tolerancia y adicción. Los individuos tratados están más relajados y despiertos durante el día, ya que están menos afectados por su trastorno del movimiento durante la noche.  Es importante adaptar la dosis con precaución y una reducción escalonada, y preferiblemente en régimen de hospitalización.  Si el tratamiento con baclofeno o benzodiazepinas no es efectivo, o si ocurren efectos adversos, se debe considerar como segunda línea los fármacos anticolinérgicos.
  • Fármacos anticolinérgicos: El trihexifenidilo puede ser eficaz en el tratamiento de la distonía, sobre todo en adolescentes y adultos, pero también puede ser eficaz en niños si la dosis se incrementa poco a poco. Sin embargo, los efectos adversos ocurren con frecuencia (por ejemplo síntomas transitorios como visión borrosa y boca seca, o síntomas persistentes como pérdida de memoria y confusión), y puede empeorar la distonía hipercinética. En adultos se debe hacer un seguimiento regular de tonometría ocular.
  • Toxina botulínica: puede ayudar a prevenir la dislocación de cadera y reducir la distonía de extremidades. Algunos individuos pueden desarrollar anticuerpos en contra de la toxina, y puede ser necesario el cese del tratamiento. Generalmente se administra cada 3-6 meses.
  • Medicamentos con efectos secundarios, ninguno de estos fármacos debe ser utilizado para distonía en GA1.
    • La vigabatrina puede causar defectos del campo visual periférico
    • El valproato puede afectar de forma negativa a la proporción mitocondrial de acetil-CoA/CoA
  • Medicamentos sin efecto en la distonía:
    • Carbamazepina
    • L-dopa
    • Amantadine
  • Neurocirugía:
    • La cirugía estereotáctica (palidotomía) se ha realizado en tres individuos con AG-I severamente distónicos. En dos de ellos, el resultado clínico fue pobre, sin embargo en el tercero se demostró mejora de la disponía a corto plazo. No se han publicado los datos del pronóstico a largo plazo después de palidotomía.
    • La estimulación cerebral profunda se ha realizado con algunos resultados positivos.
Hemorragia subdural

En algunos casos se han observado hemorragias subdurales incluso en los diagnosticados por cribado neonatal. Puede aparecer espontáneamente o ante un traumatismo leve, importante tenerlo en cuenta ante la sospecha de maltrato.

Recomendación número 4

             Fuerte recomendación para: La hemorragia subdural generalmente se encuentra en combinación con otras anomalías neurorradiológicas características para GA-I  hipoplasia frontotemporal, espacios de CSF ampliados, etc. La hemorragia subdural aislada sin estas anormalidades características per se no es sugestivo de GA-I y no lleva a un diagnóstico dirigido.

            Nivel de evidencia de alto a moderado SIGN 2++ a 4. Consistencia de evidencia moderada

            Relevancia clínica alta *1

Epilepsia

El riesgo de epilepsia está aumentado en AG-I, se ha descrito en un 7% de los pacientes. Las crisis pueden ser el primer o único síntoma de la enfermedad. Las crisis epilépticas aisladas pueden ocurrir durante las crisis encefalopáticas. También se han evaluado casos de espasmos infantiles e hipsarrtimia en ausencia de encefalopatía. Los movimientos distónicos pueden ser malinterpretados como crisis epilépticas. Ningún estudio ha analizado la eficacia de los fármacos antiepilépticos en AG-I. Sin embargo, como se ha mencionado previamente, el valproato y la vigabatrina se deben evitar. La elección del fármaco antiepiléptico debe derivarse de la semiología de las crisis epilépticas y de los patrones específicos del electroencefalograma.

Insuficiencia renal crónica

Existe la posibilidad de insuficiencia renal crónica en el 20-25% de los adultos mayores de 20 años y con menor frecuencia insuficiencia renal aguda por síndrome nefrótico o hemolítico urémico. *2

Cáncer cerebral

Existe bibliografía sobre casos de niños y adultos con neoplasias cerebrales, pero no hay evidencia de que los afectados con AG1 sean más susceptibles de presentar este tipo de tumores. *2

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